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15318-45-3 / 甲砜霉素的临床应用和适应症

背景及概述[1][2]

甲砜霉素 (thiamphenicol)是氯霉素的衍生物。为白色无臭结晶性粉末,味微苦,对光与热较稳定,能溶于水与甲醇,微溶于乙醇,丙酮,几乎不溶于乙醚、氯仿。甲砜霉素的抗菌谱和氯霉素基本相同,体外抗菌活性稍低于氯霉素,但在体内则正相反,血药浓度高而持久。是一个抑菌剂,在高浓度下有杀菌作用,其作用机理与氯霉素同。细菌对甲砜霉素亦可产生耐药性,并与氯霉素有完全的交叉耐药性。甲砜霉素为一强免疫抑制剂,其作用约为氯霉素的6倍。口服与注射给药,吸收迅速完全,正常人口服、肌内注射与静脉注射500mg分别于2小时、1小时与半小时血浓度达到高峰,持续时间比氯霉素久。与蛋白结合很少,能迅速地渗入全身各组织,以肾、脾、肝、肺等组织中的含量较高,心、肌肉次之,脑组织中也有分布。甲砜霉素在体内很少被代谢,在肝中也不与葡萄糖醛酸结合,而以原形由尿中排泄。口服500mg后,12小时尿中浓度高达400μg/ml,24小时排出量约为给药量的50~70%,甲砜霉素亦可由胆汁排出,在胆汁中的浓度,比血药浓度高数十倍。甲砜霉素的临床适应证与氯霉素相同。起初人们认为氯霉素对造血系统的毒性,与其分子结构中的硝基有关,甲砜霉素分子结构中没有硝基,但临床观察表明:甲砜霉素也可引起红细胞生成抑制,粒细胞和血小板减少等,因此在使用中,也需定期检查血象,但在用药过程中,极少有发生再生障碍性贫血症。成人剂量为每日1~2g,儿童为25~50mg/kg,分3~4次口服。甲砜霉素的甘氨酸酯盐酸盐注射剂的剂量同上。

甲砜霉素的临床应用和适应症

制备[3]

广谱抗菌药甲砜霉素的合成方法,包括如下步骤:

A:在反应容器中加入1-对甲基二甲氧基硫基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇,硫酸钾溶液,控制搅拌速度210-230rpm,控制溶液温度至20-26℃,加入N-溴代乙酰胺,在 20-40min时间内分批次加入乙酰丙酮溶液,继续反应50-80min;

B:然后加入氯化钴粉末,控制溶液温度至28-32℃,继续反应2-3h,加入溴化钠溶液,溶液分层,分离出油层,用环丙烷溶液洗涤30-50min,在二异丙胺溶液中重结晶,脱水剂脱水,得成品甲砜霉素。

药理毒理[2]

甲砜霉素是氯霉素的同类物,抗菌谱和抗菌作用与氯霉素相似,在体外具广谱抗微生物作用,包括需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体属。对下列细菌具杀菌作用:流感杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌。对以下细菌仅具抑菌作用:金葡菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B组链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱拟杆菌等厌氧菌。甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合,因此体内活性较高。甲砜霉素与氯霉素间呈完全交叉耐药。甲砜霉素属抑菌剂。可通过弥散进入细菌细胞内,并可逆性地结合在细菌核糖体的50S亚基上,使肽链增长受阻(可能由于抑制了转肽酶的作用),因此抑制肽链的形成,从而阻止蛋白质的合成。此外,甲砜霉素还具有较强的免疫抑制作用。

药代动力学[2]

甲砜霉素口服后吸收迅速而完全,口服0.4g后血药浓度达峰时间(Tmax)为2小时,血药峰浓度(Cmax)为4mg/L。蛋白结合率为10%。吸收后在体内组织广泛分布,以肾、脾、肝、肺等器官中的含量较多。血消除半衰期(t1/2β)为1.5小时。甲砜霉素主要以原形药自肾排泄,24小时自尿中排出给药量的70%-90%,部分自胆汁排泄,胆汁中浓度可为血药浓度的几十倍。甲砜霉素在体内不代谢,故肝功能异常时血药浓度不受影响。

临床应用和适应症[2]

用于敏感菌如流感杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属等引起的呼吸道、尿路、肠道等感染。

不良反应[2]

1、可发生腹痛、腹泻、恶心、呕吐等消化道反应,其发生率在10%以下。

2、偶见皮疹等过敏反应。

3、早产儿及新生儿中尚未发现有“灰婴综合征”者。仅有个例报道有出现短暂性皮肤和面色苍白。

4、甲砜霉素可引起造血系统的毒性反应,主要表现为可逆性的红细胞生成抑制,白细胞和血小板减少,发生再生障碍性贫血者罕见。

5、中枢神经系统反应主要表现为头痛、嗜睡、头晕和周围性神经炎。有神经系统病变者长期接受甲砜霉素治疗,会引起触觉减退、触物感痛和痛觉过敏等症状。脚部症状较手更为严重,停药后可改善,但不能完全恢复。

药物相互作用[2]

1、抗癫痫药(乙内酰脲类)。由于甲砜霉素可抑制肝细胞微粒体酶的活性,导致此类药物的代谢降低,或替代该类药物的血清蛋白结合部位,均可使药物的作用增强或毒性增加,故当与甲砜霉素合用或在其后应用时须调整此类药物的剂量。

2、与降血糖药(如甲苯磺丁脲)合用时,由于蛋白结合部位被替代,可增强其降糖作用,因此需调整该类药物剂量。格列吡嗪和格列本脲的非离子结合特点,使其所受影响较其他口服降糖药为小,但合用时仍须谨慎。

3、长期口服含雌激素的避孕药,如同时服用甲砜霉素,可使避孕的可靠性降低,以及月经期外出血增加。

4、由于甲砜霉素可具有维生素B6拮抗剂的作用或使后者经肾排泄量增加,导致贫血或周围神经炎的发生,因此维生素B6与甲砜霉素合用时机体对前者的需要量增加。5、氯霉素类可拮抗维生素Bl2的造血作用,因此两者不宜合用。

注意事项[2]

1、患者在治疗过程中应经常定期检查周围血象,长期治疗者需定期检查网织红细胞数,及时发现血液系统不良反应的发生。

2、肾功能不全者给药后,甲砜霉素排出减少,体内可有蓄积倾向,应慎用并减量使用。

3、造血功能不良患者慎用。

4、严禁用于食品和饲料加工。

主要参考资料

[1] 中国医学百科全书·十八 药物学与药理学

[2] 甲砜霉素胶囊说明书

[3] CN201710837067.4 广谱抗菌药甲砜霉素的合成方法