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33898-90-7 / 2-噻吩基乙酰腈的制备和应用

背景及概述[1]

2-噻吩基乙酰腈是一种有机中间体,可由噻吩甲醛为原料先制备噻吩甲腈,然后与叔丁醇钠反应制备得到2-噻吩基乙酰腈。有文献报道2-噻吩基乙酰腈可用于制备L-N-乙酰基硫杂脯氨酸。

2-噻吩基乙酰腈的制备和应用

制备[1]

250毫升的三颈瓶中,安装温度计,搅拌器,把碘(0.15mol)加入到噻吩甲醛(R=H,0.1mol),乙腈(100ml),氨水(2.0mol)混合物中。10℃搅拌,HPLC跟踪控制反应时间。然后加入Na2S2O3去除未反应的碘,冷却到0℃,搅拌1小时,产生大量结晶。过滤,干燥得到产物为淡黄色固体,产率为90%。

250毫升的三颈瓶中,安装温度计,搅拌器。加入四氢呋喃(100ml),冷却到0℃,然后加入叔丁醇钠(0.5mol)。滴加乙腈(0.3mol),保持内温为0℃,搅拌10分钟。在0℃下,滴加噻吩甲腈(0.1mol,R=H),然后搅拌30分钟(HPLC跟踪)。加入盐酸和碎冰中止反应,慢慢升温到室温,继续搅拌3小时。使用乙 酸乙酯萃取,干燥,浓缩得到2-噻吩基乙酰腈为淡黄色固体,产率为70%,纯度99.2%(HPLC)。

应用[2]

噻唑烷酸为胰岛素增敏剂,通过增加外周组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗而降低血糖,并能改善 与胰岛素低抗有关的多种心血管危险因素。增加了周围组织(尤其是胰岛素作用的靶组织:骨骼肌、肝脏、 脂肪组织)对胰岛素的应答反应(敏感性),从而增加了肌肉对葡萄糖的利用,减少了肝脏内源性葡萄糖 的产生,促进脂肪的合成,抑制其分解而使体内代谢紊乱趋于正常,间接达到降糖的疗效,可明显改善胰 岛素抵抗(但肝、肾功能需正常)。L-N-乙酰基硫杂脯氨酸作为噻唑烷酸药物中间体,其合成方法优劣对 于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。2-噻吩基乙酰腈制备L-N-乙酰基硫杂脯氨酸的方法如下:

在反应容器中加入L-硫杂脯氨酸0.11mol,质量分数为10%氯化钾溶液80ml,控制搅拌速度100rpm,使溶液 升温至80℃,缓慢滴加质量分数为70%的2-噻吩基乙酰腈50ml,滴加时间控制在30min,保持搅拌速度维持 90min,2.1kPa减压蒸馏,至固体析出,加入质量分数为85%对二甲苯80ml,加热使固体重新溶解,用分子筛脱色,保持溶液温度10℃,静置30min,滤出固体,五氧化二磷脱水,得白色L-N-乙酰基硫杂脯氨酸(1) 15.79g,收率82%。

参考文献

[1] CN200710046629.X 2-氰乙酰-5-取代噻酚类化合物的制备方法

[2] [中国发明] CN201510971403.5 一种噻唑烷酸药物中间体L-N-乙酰基硫杂脯氨酸的合成方法