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101346-02-5 / 5-氯甲基嘧啶的制备方法

背景及概述[1]

5-氯甲基嘧啶是一种有机化学中间体,可由5-溴嘧啶经三步反应制备得到。

制备方法[1]

步骤1.嘧啶-5-甲醛

将5-溴嘧啶(2g,12,58mmol,1.00当量)的THF(20mL)溶液置于50mL三颈圆底烧瓶中,吹扫并用惰性氮气氛保护。 -78°C下滴加丁基锂(1.1 mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外2小时。然后加入甲酸乙酯(5.2mL)并将所得溶液在-78℃下搅拌2小时。将所得混合物温热至0℃并用50mL盐水洗涤。有机层用无水碳酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化,用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱,得到粗嘧啶-5-甲醛。黄油,收率11g。 TLC:乙酸乙酯/石油醚(1/1),Rf = 0.2。

步骤2.嘧啶-5-基甲醇

将嘧啶-5-甲醛(2g,18.50mmol,1.00当量)和硼氢化钠(2g)在甲醇(100mL)中的混合物在0-10℃下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物,残余物在硅胶柱上纯化,用二氯甲烷/甲醇(50:1)洗脱,形成嘧啶-5-基甲醇(市售,CAS 25193-95-7)。淡黄色固体,收率1.2g,59%。 LC / MS(方法N ESI):RT = 0.74min,m / z = 1110 [M + H] +

步骤3. 5-(氯甲基)嘧啶

在搅拌下向嘧啶-5-基甲醇(1.1g,10mmol,1.00当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加亚硫酰氯(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时,然后真空浓缩,得到粗5-(氯甲基)嘧啶。黄油,收率1.1g。 TLC:乙酸乙酯/石油醚(1:1),Rf = 0.4。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2013127267, 06 Sep 2013