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50-56-6 / 醋酸催产素的应用

概述[1]

醋酸催产素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素8肽类似物,其临床和药理特性与天然产生的催产素类似。醋酸催产素与子宫平滑肌的催产素受体结合,引起子宫的节律性收缩,在原有的收缩基础上,增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下,子宫的催产素受体含量很低,在妊娠期间增加,分娩时达高峰。因此醋酸催产素对非妊娠的子宫没有作用,但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

研究表明,当硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予醋酸催产素100μg,在预防子宫张力不足和减少产后出血方面,醋酸催产素明显优于安慰剂。在产后的早期给予醋酸催产素也可以促进子宫的恢复。

醋酸催产素的应用

应用[3]

醋酸催产素是由下丘脑室旁核(paraventricularnucleus,PVN)和视上核(supraopticnucleus,SON)分泌的,经垂体后叶释放入血的肽类激素,由9个氨基酸组成的一种单胺能激素。催产素直接兴奋子宫平滑肌,小剂量醋酸催产素加强子宫(特别是妊娠末期的子宫)的节律性收缩,使收缩振幅加大,张力稍增加,其收缩的性质与正常分娩相似,即使子宫底部肌肉发生节律性收缩,又使子宫颈平滑肌松弛,以促进胎儿娩出。随着剂量加大,将引起子宫肌张力持续增高,最后可致强直性收缩,对分娩和母体均不利;合理的用量,以期达到诱发有效宫缩、使产程正常进展,而所用剂量最小,是保证其安全有效应用的关键。在我国人医临床小剂量、低浓度醋酸催产素静脉滴注是基层医院被普遍采用的方法。

制备[2]

步骤一、以AMResin为起始载体,在缩合试1-羟基苯并三唑(HOBT)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的作用下,偶联RinkAmide-AMLinker,制得RinkAmide-AMResin,此RinkAmide-AMResin替代度为sub=0.7~0.8mmol/g;

步骤二、采用固相多肽逐步缩合法,根据肽序从C端至N端,首先将Fmoc-Gly-OH与步骤一RinkAmide-AMResin偶联反应获得Fmoc-Gly-RinkAmide-AMResin;

步骤三、去除步骤二Fmoc-Gly-RinkAmide-AMResin的保护基Fmoc,从而获得H-Gly-RinkAmide-AMResin;

步骤四、采用固相多肽逐步缩合法逐步依次完成H-Gly-RinkAmide-AMResin与Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(Me)-OH的偶联,甲醇收缩合成醋酸催产素的前体肽Fmoc-Tyr(me)--Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide-AMResin;

步骤五、DBLK(20%哌啶/DMF混合溶液)去除醋酸催产素的前体肽中保护基Fmoc得到H-Tyr(me)--Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide-AMResin茚三酮检测显阳性,将四氯丁酸/HOBT按摩尔量的3倍称量好加入去完保护的前体肽H-Tyr(me)--Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide-AMResin中加入适当的DMF使其搅拌均与反应1~2h茚三酮检测显阴性,抽掉反应液加入适当甲醇使其搅拌均匀,抽掉甲醇真空抽干树脂直至合成醋酸催产素线性肽树脂;

步骤六、将裂解剂与步骤五获得的醋酸催产素线性肽树脂混合发生裂解反应,从而去除RinkAmide-AMResin和醋酸催产素侧链保护基,再依次通过沉降、离心、洗涤、干燥获得醋酸催产素线性粗肽;

步骤七、将步骤五获得干燥后的醋酸催产素线性粗肽研磨至成粉末状,用二甲基亚砜(DMSO)溶解醋酸催产素粗肽至浓度为1mmol/20ml,从而获得醋酸催产素线性粗肽溶液;

步骤八、向所述醋酸催产素线性粗肽溶液中滴加30%的稀氨水饱和碳酸钾(K2CO3)调节醋酸催产素线性粗肽溶液pH至9~10,并将温度调至50~60摄氏度,当pH至9~10、温度调至50~60摄氏度时,立刻向环化溶液中加入0.2g/mmol的三-(2-羧乙基)-膦盐酸盐(TCEP),环化时间为1~2h;

步骤九、将步骤八环化1-2h后环化完全的醋酸催产素粗品经过C18反相高效液相色谱柱分离纯化,旋蒸冻干后,制得醋酸催产素。

主要参考资料

[1]王德智. (2002). 催产素引产与催产的方法及注意事项. 中国实用妇科与产科杂志(5).

[2] 苏琦枫.. 催产素在引产和催产中的应用. 实用妇产科杂志(5), 8-9.

[3] 刘金婷, 蔡强, 王若菡, & 吴寅. (2011). 催产素与人类社会行为. 心理科学进展, 19(10), 1480-1492.