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内酰胺化合物4-异丁基-2-吡咯烷酮为合成普瑞巴林的一个关键中间体，普瑞巴林由美国辉瑞公司研究开发，商品名：Lyrica。于2004年7月获得欧洲药物评估局(EMEA)批准用于治疗外周神经痛和部分性癫痫发作；2004年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗糖尿病型的外周神经痛和疱疹后神经痛；2005年6月获得美国FDA批准用于添加治疗成人部分性癫痫发作；2004年底首次在英国上市。
2007年7月，普瑞巴林治疗纤维肌痛在美国上市。在普瑞巴林生产时，由于精制等加热操作会生成少量4-异丁基-2-吡咯烷酮，制备高纯度的4-异丁基-2-吡咯烷酮标准品对产品的质量研究及质量控制具有重要意义。
专利CN104829515A公开了一种直接用普瑞巴林关环制备4-异丁基-2-吡咯烷酮的方法，该方法得到的产物存在氨基乙酰化及羧基酯化的杂质，同时会残留少量普瑞巴林，需用其它方法纯化方可达到对照品的纯度要求。现有技术中有多种方法制备4-异丁基-2-吡咯烷酮。
例如，专利申请CN200910266661.8或WO2006110783中公开了制备4-异丁基-2-吡咯烷酮的相关方法；但这些方法需要用到氢气和/或高压设备或者以其它底物经过多步骤才能得到，反应时间长，工艺繁琐和/或存在较大不安全因素。因此需要一种对设备要求低，安全，操作工艺简便而收率高的方法，以适于工业化生产。
4-异丁基-2-吡咯烷酮
方法一：
1.催化不对称醇解
取一100mL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入3-异丁基戊二酸酐（1.70g,0.01mol）、溴化（S）-2-（3（3,5-双（三氟甲基）苯基）硫脲基）-N，N，4-三甲基-N-（4-硝基苄基）戊-1-铵（630mg，1.0mmol）,并加入50mL四氢呋喃溶解固体,在-10℃，搅拌下加入苄硫醇（1.50g,0.012mol），反应16h，减压除去溶剂，柱层析提纯得到硫醇酯2.80g，产率95%，ee值94%。
2.苄氧羰胺甲基硫醇酯的合成
取一100mL三颈烧瓶，于25℃下用干燥的甲苯溶解硫醇酯（2.80g，9.5mmol），依次加入三乙胺(0.97g,9.6mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.64g,9.6mmol)，搅拌15min后缓慢升温到85℃，当体系没有气泡冒出，缓慢滴加苄醇（1.08g,10.0mmol）搅拌回流12h。加水50mL淬灭反应，有机相用2%的NaHCO3的溶液洗涤（25mL×2）。减压除去溶剂，得到油状粗品3.49g，产率91%。
3.水解反应
将合成的油状苄氧羰胺甲基硫醇酯粗品(2.0g,5.0mmol)用THF溶解，搅拌下加入2mol/L的LiOH溶液60mL和30%的双氧水60mL。室温下搅拌4h。加入2mol/L的NaHSO310mL，用乙酸乙酯萃取（30mL×3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压除溶剂得到产品1.25g，产率86%。
4．氢化反应
苄氧羰氨基甲基己酸（1.25g，4.3mmol）溶于10mL甲醇，加入0.2gPd/C，充入氢气达15bar，在40℃下搅拌10h。加入10mL水，加热到50℃，趁热过滤，固体用热的甲醇溶液洗涤。浓缩滤液到20mL，加入异丙醇80mL，静置让晶体析出。过滤得产品普瑞巴林0.45g，产率68%，ee值94%。
5.制备4-异丁基-2-吡咯烷酮
1L三口烧瓶中加入50.0g普瑞巴林，500ml甲醇，搅拌降温至-20～-10℃，滴加39.2g氯化亚砜，-20～-10℃保温2h，升至室温反应8h，将反应液浓缩干，加入150ml水，降温至0±5℃，用氨水调pH至9，用400ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层用200ml水洗2次，有机相浓缩至干得无色油状物。向油状物中加入400ml四氢呋喃，搅拌升温，回流保温2h，浓缩得无色油状物，冷却得白色固体41.6g，即为4-异丁基-2-吡咯烷酮,收率：93.8％。
HPLC面积归一法纯度99.9％。MS-ESI(m/z)：142.3[M+H]+.
经结构解析确证其结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。
方法二：
在600毫升甲醇中，加入50.00克硝基化合物(01)，18.04克NiCl2·6H2O；将溶液降温至0℃-5℃，加入硼氢化钠18.2克。加毕，升温至40℃-45℃搅拌12小时。然后将混合液降温至室温，滴入盐酸水溶液，调节pH＝2-3。将反应液减压浓缩至体系无明显甲醇(气相色谱检测)，加入乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机层干燥后浓缩得内酰胺化合物(02)异丁基-2-吡咯烷酮，淡黄色油状物31.20克，收率96.0％，纯度99.10％。质谱：m/z＝142[M+1]，m/z＝283[2M+1]；核磁氢谱：(CDCl3,400MHz)0.91(m,6H),1.33(m,2H),1.61(m,1H),1.99(m,1H),2.17(m,1H),2.44(m,1H),3.01(m,1H),3.50(m,1H),6.71(br,1H)。
[1]陈国华, 姚秀梅, 柴雨柱, & 王先登. (2008). 普瑞巴林的合成工艺改进及还原副产物的分离鉴定. 中国药物化学杂志, 18(6), 439-441.
[2] 赵维, 许鹏飞, 周超, 陈建芳, 林峰, & 秦勇. (2018). 普瑞巴林制备工艺研究及结构确证. 精细化工中间体, 48(2).
[3] 刘少华, 卢冬梅, 彭艳丽, & 程丽华. (2017). 异丁基琥珀腈合成工艺改进与中试研究. 精细石油化工, 34(4), 48-52.