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103-90-2 / 必理通的作用机制及临床特点

背景及概述[1]

4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈又叫4‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)苄腈,可用于制备中间体N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺。N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺可用于制备G蛋白‑偶联受体S1P1的激动剂。

应用[1]

4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈制备中间体N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺的方法如下:

必理通的作用机制及临床特点

将4‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA1,24.88g,0.124mol)和吡啶盐酸盐(29.04g,0.251mol)的混合物搅拌并且在约200℃加热约40分钟。将该混合物冷却至室温,然后加入水,并且将所得沉淀过滤并干燥,获得了21.1g4‑羟基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA2),其不用进一步纯化而直接使用。收率:91%.

在约0℃向4‑羟基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA2,9.9g,53mmol)和PPh3(23.6g,90mmol)在THF(250mL)内的搅拌着的混合物中加入DIAD(17.7mL,90mmol),将该混合物在约0℃搅拌约10分钟,然后加入在THF(20mL)中的(R)‑(‑)‑3‑羟基四氢呋喃(5g,56.7mmol)。将该混合物在室温于氮气氛下搅拌过夜。真空除去溶剂,并通过快速色谱纯化残余物(EA/石油醚=10‑20%),获得了(R)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA5,8.8g,65%收率),其不用进一步纯化而直接使用。

在约0℃,将19mL(96mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加到4‑羟基‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA2,11g,59mmol)和三苯基膦(25.3g,96mmol)在THF(250mL)内的混合物中。将该混合物在约0℃搅拌约10分钟。加入在THF(20mL)中的(S)‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃(5g,56.7mmol)。将该混合物在室温于氮气下搅拌过夜。真空除去溶剂,并通过快速色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚=10‑20%),获得了(S)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA3,9.2g,收率:63%),其不用进一步纯化而直接使用。

将(R)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA5,8.6g,33mmol)在乙醇(80mL)中的溶液用50%羟基胺水溶液(8.1mL)处理。将该混合物搅拌,并且在约60℃加热约18小时。真空除去溶剂,并通过快速色谱纯化残余物(甲醇/氯仿=5‑15%),获得了(R)‑N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(AA6,5.4g,收率:56%)LC/MS Rt=2.48分钟,m/z290.0(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.64(s,1H),7.89(m,2H),7.27(d,1H),5.91(s,2H),5.24(m,1H),3.95(dd,1H),3.79(ddd,3H),2.24(dtd,1H),1.98(td,1H).

将(S)‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苄腈(AA3,9g,35mmol)在乙醇(80mL)中的溶液用50%羟基胺水溶液(8.5mL)处理。将该混合物搅拌,并且在约60℃加热过夜。真空除去溶剂,并通过快速色谱纯化残余物(甲醇/氯仿=5-15%),获得了(S)‑N′‑羟基‑4‑(四氢呋喃‑3‑基氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(AA4,5.6g,收率:55%),其不用进一步纯化而直接使用。

参考文献

[1][中国发明]CN201080063380.3新的噁二唑化合物