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6146-52-7 / 5-硝基吲哚可用于制备扎鲁司特中间体

背景及概述[1]

5-硝基吲哚是一种医药中间体,可由甲苯为原料,先硝化制备对硝基甲苯,然后关环得到。有文献报道5-硝基吲哚可用于制备扎鲁司特中间体。

5-硝基吲哚可用于制备扎鲁司特中间体

制备[2]

5-硝基吲哚可用于制备扎鲁司特中间体

在反应瓶中加入15mL浓硝酸,缓慢滴加20mL的浓硫酸,摇匀,冷去至室温,再加入10g甲 基苯,5g溴单质,升温至50℃,反应1小时,底部出现黄色沉淀,析出,干燥得到8.5g2- 甲基-5-硝基苯备用。在三口反应瓶中加入8.5g2-甲基-5-硝基苯,10.9g原甲酸三乙酯, 7.9g草酸,混合溶解,滴加20mL2mol/L的氢氧化钠溶液,加热至120℃回流4小时,回流结 束,在冰盐水中冷却至20℃。加入80mL80%的乙醇溶液,用稀硫酸调节pH为8-9,放入冰 箱过夜,过滤固体,用蒸馏水清洗,干燥,与石油醚重结晶,得到7.8g5-硝基吲哚备用。

用于制备扎鲁司特中间体[1]

扎鲁司特(Zafirlukast)化学名为[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰基]胺基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯。扎鲁司特是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的用于哮喘治疗的新一代白三烯拮抗剂。1996年首次在爱尔兰上市,临床主治轻中度哮喘。目前扎鲁司特的市场价格比较昂贵,制备工艺也相对比较复杂,主要体现在扎鲁司特的中间体的合成工艺,化合物C为(3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸叔丁酯)。

5-硝基吲哚可用于制备扎鲁司特中间体

a.在三口反应瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g,0.1mol)的四氢呋喃(150ml),缓慢加入NaH(0.11mol)待气泡消失后室温反应1h,加入碘甲烷(0.1mol)在20℃反应1h,TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄固体化合物B 17.3g,HPLC测定其纯度98.5%,精收率96.8%;

b.在三口反应瓶中加入含有化合物B(8.9g,纯度98.5%,0.05mol)的二氯甲烷DCM,控制体系温度0℃下搅拌1h,在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基溴化铝(0.05mol),滴毕25℃下反应8h,5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.05mol),滴毕35℃下反应3h,TLC测定原料消失后经后处理得到淡黄色固体化合物C14.9g,HPLC测定其纯度98.1%,收率82.6%。

参考文献

[1] CN201711382277.5一种扎鲁司特中间体的合成方法

[2] [中国发明] CN201410632525.7 一种合成5-硝基吲哚乙酸的方法