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351-04-2 / 2-氯-4-氟乙酰苯胺的制备

背景及概述[1][2]

随着氟化学合成技术的进步及其作用机理的深入研究,发现了含氟农药具有用量少、选择性强、低残留、易降解、对环境友好等优点,使其成为国内外新型农业开发领域的热点之一。目前全球1300多个农药原药中,含氟农药就占到了20%以上。而在含氟农药中除草剂约占45%、杀虫剂占33%、杀菌剂约占15%、其他占7%,含氟除草剂是近年来开发最多的,在近10年里开发出的除草剂含氟化合物占50%,而除草剂作为农药的发展方向,可以看出含氟农药已经成为世界农药工业发展的重点。含氟农药的深入开发,大大推动了含氟农药中间体的开发与应用,使得含氟农药及中间体行业得到了快速的发展。

2-氯-4-氟乙酰苯胺是一种含氟农药的关键中间体,可以用于合成高效、无毒、低残留的新型含氟农药,该类新型农药可广泛应用于水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等农作物害虫及蟑螂、白蚁等农业害虫的防治,能够有效防除对农药具有抗性的害虫,是甲胺磷等高毒农药最佳的替代产品,对人畜比较安全,在多种害虫同时发生时,可实现医药多治,取得较好的防治效果。

2-氯-4-氟乙酰苯胺的制备
2-氯-4-氟乙酰苯胺

制备[2]

经检索,目前国内外在专利、非专利文献上报道的2-氯-4-氟乙酰苯胺的制备方法较少,主要有以对氟苯胺为原料经氯化、乙酰化的制备方法和以2-氯乙酰苯胺为原料经氟化的制备方法。当前有文献报道的制备方法主要如下:

1、以对氟苯胺为原料经乙酰化、氯化得产品

该工艺以对氟苯胺为起始原料,经醋酸酐或乙酰氯乙酰化为对氟乙酰苯胺后,再经过Br2氯化,由亚硫酸钠或其他还原剂还原后,经过滤、洗涤、重结晶后,即可得到目标产物2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。该工艺方案具有原料易得、工艺科学、操作简单,成本较低,且可以获得高收率、高纯度的2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。

2、以对氟苯胺为原料经氯化、乙酰化得产品

该方法为欧洲专利报道的合成方法,由对氟苯胺直接氯化得到2-氯-4-氟苯胺(BFA),再采用乙酰氯酰化,制得2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA),产率49%,这种方法的缺陷是首先需要得到含量相对较高的2-氯-4-氟苯胺(BFA),而采用直接氯化对氟苯胺时,其选择性较差,由于氨基的存在,使得直接氯化时生成的主要产物为2,6-二氯-4-氟苯胺(BFA),该工艺方法不符合产业化生产的要求。

3、以对氟乙酰苯胺为原料经氯化得产品

该方法最早于1962年经MichaelJ.S开发,以对氟乙酰苯胺为原料,冰醋酸为反应溶剂,将Br2的醋酸溶液滴加到反应体系中,在60℃反应1小时,过滤后由乙醇水溶液重结晶,收率为94%。该方法具有工艺简单,收率高的优点,但由于反应过程中生成的HBr不能继续参与反应,从而使得氯原子经济性较差,而且废水处理压力较大。

方法一:

步骤一、在的反应釜一中,先真空进料加入二氯乙烷作为溶剂;

步骤二、经计量罐A加入定量的对氟苯胺,加完后开启搅拌装置,使得对氟苯胺均匀混合在二氯乙烷中;

步骤三、向计量罐B中送入定量的醋酸酐,并开启滴加装置,向反应釜一中滴加醋酸酐,反应放热;

步骤四、当醋酸酐与对氟苯胺的乙酰化反应完全后,往反应釜一夹套中通冷却水,搅拌并在半小时内冷却降温;

步骤五、向计量罐C中送入经计量的Br2,开启滴加装置,向反应釜一中滴加Br2,氯化反应开始,保温25—30℃;

步骤六、待Br2全部滴加完成后,将反应釜一中的物料转移到反应釜二中,反应釜一重新进行步骤一至五,后续反应在反应釜二中进行;

步骤七、向与反应釜二连接的计量罐D中送入定量的过氧化氢,开启搅拌的状态下向反应釜二中滴加,滴加完全后,搅拌3小时;

步骤八、向与反应釜二连接的计量罐E中送入定量的预先配制好的亚硫酸钠溶液,对反应釜二中氧化氯化反应后的合成液中的氧化性物质进行还原;

步骤九、将反应釜二中的反应产物和合成母液转移至离心机中,进行离心过滤后,用定量二氯乙烷洗涤滤饼;

步骤十、将经洗涤后的滤饼加入反应釜中,加入定量的二氯乙烷进行重结晶提纯后离心过滤,即可得到高纯度的2-氯-4-氟乙酰苯胺。

2-氯-4-氟乙酰苯胺的制备

方法二:

在2000L的反应釜内,投入对氟苯胺355kg(3.2kmol),搅拌滴加乙酐333kg(3.3kmol),反应放热升温到105~110℃时,控制滴加速度,在该温度范围内1.5小时滴完,保温1小时。取样中控,原料对氟苯胺<0.5%,酰化反应结束,缓慢减压蒸出乙酸(至-0.09Mpa无蒸出)。得到含量大于97wt%的副产乙酸。

在上述反应釜中趁热投入氯苯800kg,然后冷却至40~45℃投入氢氯酸(浓度为48wt%)648kg(3.8kmol),搅拌半小时后降温至35~40℃开始滴加双氧水(浓度为30wt%)544kg(4.8kmol),反应放热,控制滴加速度使反应温度在40~45℃,滴完后在该温度下保温3小时。取样中控,中间体酰化物<0.5%,否则补加双氧水直到合格,此时2,6-二氯-4-氟乙酰苯胺<0.1%。

降温,在35℃以下滴加含40kg亚硫酸钠的160kg水溶液,冷冻降温到-5~5℃抽滤,用160kg冰氯苯淋洗得到粗品。

将粗品加入浓度为80wt%的甲醇水溶液溶清后,用浓度为30wt%的氢氧化钠水溶液调节pH为7~8,冷却至0℃结晶抽滤,少量溶剂洗涤,滤饼60℃干燥得632kg白色结晶成品,收率为85.2%,纯度为99.8%(HPLC)。

主要参考资料

[1]尹丽华, & 姚路路. (2015). 2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工艺研究综述. 化工管理(6), 171-172.

[2]李晓旭. (2009). 几种重要含氟中间体的合成研究. (Doctoral dissertation, 天津大学).

[3]邬瑞斌, & 陆涛. (2007). 罗美昔布的合成研究. 药学进展, 31(12), 573-575.