28416-82-2 / 氟米松酸的制备与应用

背景及概述^[1]

丙酸氟替卡松是英国葛兰素史公司克推出市场的产品，以丙酸氟替卡松为主要活性成份的药品主要有：辅舒良、辅舒酮、克廷肤，分别被用于治疗敏性鼻炎、哮喘以及皮炎等。丙酸氟替卡松具有高亲和力、高特异性和高内在活性、起效快、不良反应少的特点，在世界范围内广泛使用。目前，国内丙酸氟替卡松的高端制剂全部为进口品种，国内生产的品种为要为乳膏，而在气雾剂、粉雾剂、鼻喷剂和雾化吸入用混悬液等高端制剂方面全部依赖进口。氟米松酸为丙酸氟替卡松合成中间体，也是其杂质。

结构

制备^[1]

氟米松酸制备如下：

取1.0L的三口反应瓶，加入30.0g氟米松和165mL四氢呋喃，搅拌溶解，称25.0g高碘酸加入225mL水溶解，将高碘酸溶液缓慢加入到反应瓶中，加样完成后，控温0～20℃反应2h；反应完成后，向反应液中加入225mL纯化水，控温至0～20℃，进行搅拌析晶40min、抽滤、滤饼用90mL水淋洗、抽滤、滤饼40℃干燥，得到28.72g类白色固体，即氟米松酸，收率99.12％，纯度98％。其中，所述高碘酸浓度(质量分数)为10％。

应用^[1]

氟米松酸可合成杂质EP-ZB：

取250mL三口反应瓶，加入2.01g氟米松酸和25mL丙酮，控温10～20℃，加入1.24gN，N-二甲基硫代甲酰氯、1.55mL三乙胺和碘化钠水溶液，加样完成后，升温至20～30℃进行反应3.5h；反应完毕后，加入2mL二甲基乙酰胺和50mL纯化水，降温至0～5℃析晶0.5h、过滤、滤饼用15mL水洗涤、过滤、滤饼30℃真空干燥，得到1.85g黄色固体；对所述黄色固体进行硅胶柱纯化、洗脱、收集目标组分，减压蒸干，得到1.22g黄色固体，即杂质EP-ZB，收率50％，纯度96.561％。

主要参考资料

[1] CN201910452912.5丙酸氟替卡松杂质的合成方法