288-36-8 / 1,2,3-三氮唑作为生物电子等排体在药物化学中的应用

提起1,2,3-三氮唑，估计但凡和有机化学，药物化学工作沾边的朋友都对这个可爱的结构并不陌生。为什么说是可爱的结构呢？因为，做这个结构的反应有一个美妙的名字“点击化学反应”。这个炔基和叠氮在金属催化下的1,3-偶极环和反应具有区域选择性好，反应速率快，不受水氧影响，定量完成反应等优点。正因如此，1,2,3-三氮唑可以称得上是非常好用的连接链模块被广泛应用于连接各种功能分子片段。在药物化学研究中，1,2,3-三氮唑除了作为连接链出现在各种活性分子当中，还有一个重要角色，那就是可以作为生物电子等排体。

生物电子等排体(bioisosteres)是一个经典的药物化学概念，最早可追溯到1919年Irving Langmuir提出的等排体(isosterism)概念，随后其含义被不断的拓展，已经成为突破原研专利进行骨架跃迁和仿制创新的有效武器，广泛出现在多种上市药物当中。1,2,3-三氮唑作为生物电子等排体应用于活性化合物开发主要体现在以下几个方面：

1,4-二取代三氮唑在空间取向上和酰胺键具有一定的相似性；三氮唑的C-4原子具有亲电性，该C-H键上的氢具有一定的氢键供体性质；N-3的孤对电子又可以扮演氢键受体的角色。从氢键供体/受体性质上讲，1,4-二取代三氮唑也具有了酰胺键的类似性质。因此，三氮唑用作Z-trans-酰胺键等排体的例子有很多。

由于某些酯键在体内可被酯酶代谢，因此在结构优化中酯键往往是需要优化的结构片段。这其中就有用三氮唑代替羧酸酯的成功案例。三氮唑用作羧酸等排体的案例还是比较少的，但也不乏有羟基取代三氮唑替换羧酸的应用实例。

从结构特点上来看，三氮唑结构是一种平面的二价片段具有很强的刚性，因此可用于替换一些刚性结构还可起到一定的构象限制作用。在这一应用中，最为常见的是三氮唑被用于替换双键，以克服双键在体内容易分解异构化等缺点。

这个应用就不用多说了，大家都是杂环，环系体积，电子云分布，氢键供体/受体性质都有很多相似之处。三氮唑替换其他五元杂环的案例可说是比比皆是。

完善结构缺陷，突破专利保护是药物化学工作者的重要工作内容。大家总会绞尽脑汁去想哪些结构有活性又好合成，还能克服现有结构缺陷，最好还能突破专利保护范围。这时候，请不要忘记还有1,2,3-三氮唑这么个结构，它不但简便易得，而且在结构优化中大有用武之地。您要问好用不好用啊，嘿嘿，谁用谁知道！

参考文献

1. Bioisosteres in Medicinal Chemistry, First Edition. Edited by Nathan Brown.

2. The 1,2,3-triazolering as a bioisostere in medicinal chemistry. Drug Discov Today (2017), https://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2017.05.014