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83480-29-9 / 伏格列波糖的制备工艺

背景及概述

我国糖尿病( DM) 发病率逐年升高。目前,治疗DM 的药物主要有几类: α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、餐时血糖调节剂、钒类化合物、胰岛素、调脂治疗药、NO 合成酶抑制剂、β3-受体激动剂等。其中,α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制α-葡萄糖苷酶,减少和推迟肠道吸收碳水化合物,降低餐后高血糖,对Ⅱ型DM 进行有效治疗。已经上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等。

Takeda 公司于1994 年在日本推出伏格列波糖片。主要用于抑制餐后高血糖,可以用于预防DM并发症,副作用发生的几率很小,是治疗DM 一种有效药物。

制备

伏格列波糖合成路线如图1所示,以葡萄糖内酯为关键中间体,经还原胺化制备。

伏格列波糖的制备工艺

图1伏格列波糖合成路线

1的合成

将葡萄糖一水合物19.8 g( 100.0 mmol) 和乙酸钠15.0 g( 163.0 mmol) 混合研磨后,转移至三口瓶中,加入Ac2O 120 mL,搅拌下于120 ℃反应2 h。倒入冰水( 300 g) 中,剧烈搅拌,有固体析出,置冰浴中静置2 h。抽滤,滤饼用蒸馏水洗涤,用无水乙醇-环己烷重结晶得全乙酰化葡萄糖( A) 27.1 g,产率69.5%。在茄形瓶中加入A 20 g( 51.0 mmol) 和对甲基苯硫酚9.5 g( 76.0 mmol) 的CH2Cl2( 150 mL)溶液,冰水浴冷却,搅拌下缓慢滴加BF3·Et2O 13mL,滴毕,于室温反应5 h( TLC 检测) 。加入蒸馏水( 50 mL) 稀释,慢慢加入固体NaHCO3至pH 7。用CH2Cl2( 500 mL) 稀释后,分别用饱和NaHCO3溶液( 2 × 50 mL) ,饱和NaCl 溶液( 2 × 50 mL) 洗涤,无水Na2SO4干燥; 减压浓缩,残余物用无水乙醇-环己烷重结晶得白色针状晶体。

2的合成

在茄形瓶中加入117.6 g (40.0 mmol) 的MeOH/CH2Cl2溶液,搅拌下加入MeONa 50 mg,于室温反应30 min( TLC 检测) 。加入阳离子交换树脂中和,过滤,滤液减压浓缩得淡黄色糖浆( 2) ,直接进行下步反应。

3的合成

将2 溶于DMF( 200 mL) 中,冰水浴冷却,搅拌下分批加入NaH 10.4 g( 6.5 eq) ,加毕,于室温反应30 min。冰水浴冷却,滴加BnBr 28.5 mL( 6.0 eq) ,滴毕,反应1 h; 于室温反应反应6 h( TLC 检测) 。冰水浴冷却,缓慢加入蒸馏水( 50mL) 终止反应( 出现大量气泡) 。用1 mol·L-1盐酸调至pH < 1,出现大量黄色颗粒,置冰箱(-18℃) 中静置3 h。过滤,滤饼用冷水洗涤,干燥得黄色固体3 25.2 g;

4的合成

在反应瓶中加入3 19.4 g( 30.0 mmol) 的丙酮/水溶液,搅拌下分批加入N-溴代丁二酰亚胺( NBS ) 18.7 g ( 105.0mmol) ,加毕,于室温反应30 min( TLC 检测) 。减压蒸除大部分丙酮,析出白色固体,加入1 mol·L-1盐酸( 200 mL) 稀释,置冰箱(-18 ℃) 中静置3 h。抽滤,滤饼用冷无水乙醇洗涤,用无水乙醇-环己烷重结晶得白色絮状固体4 15.3 g,收率95%

5的合成

在反应瓶中加入4 5.4 g( 10.0 mmol) 的DMSO(40 mL) 溶液,搅拌下滴加Ac2O 20 mL,滴毕,于室温反应12 h。加入饱和NaHCO3中和Ac2O;加入CH2Cl2 100 mL,依次用水( 2 × 25 mL) 和饱和NaCl 溶液( 2 × 25 mL) 洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩得黄色油状液体。

6的合成

在反应瓶中加入二异丙基胺850 μL ( 6.0mmol) 的干燥THF( 6 mL) 溶液,冰盐浴冷却至- 5℃ ~-10 ℃,搅拌下滴加丁基锂的正己烷溶液2.4 mL( 6.0 mmol) ,滴毕,反应1 h 得LDA 溶液。在反应瓶中加入5 1.60 g ( 3.0 mmol) 的CH2Cl2( 15 mL) 溶液,冷却至-70 ℃,搅拌下滴加LDA 溶液,滴毕,于-70 ℃反应1 h( TLC 检测) 。加入1 mol·L-1盐酸20 mL 终止反应,用CH2Cl2( 200 mL) 稀释,依次用1 mol·L-1 HCl ( 2 × 30mL) ,饱和NaHCO3

溶液( 2 × 30 mL) ,饱和食盐水( 2 × 20 mL) 洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得淡黄色油状液体。

7的合成

在反应瓶中加入6 1.84 g( 2.9 mmol) 的二甲醚( DME,20 mL) 溶液,冰浴冷却下分批加入NaBH4 190 mg( 5.0 mmol) ,加毕,于室温反应6 h。减压浓缩,残余物加水( 20 mL) 分散用乙酸乙酯( 2 × 50 mL) 萃取,合并萃取液,依次用1 mol·L-1盐酸( 2 × 15 mL) ,饱和NaHCO3溶液( 2 × 15mL) 洗涤,用无水Na2SO4干燥后浓缩得淡黄色油状液体。

8的合成

在反应瓶中加入DMSO 1.2 mL ( 8 eq) 和CH2Cl2 15 mL,搅拌使其混合; 冷却至- 70 ℃,滴加三氟乙酸酐( TFAA) 1.16 mL( 4 eq) 的CH2Cl2( 10 mL) 溶液,滴毕,反应30 min; 滴加7 1.18 g( 1.9 mmol) 的CH2Cl2( 10 mL) 溶液,滴毕,反应1h。加入Et3N 2.3 mL,反应15 min。逐渐升温至0 ℃,加入冰水( 10 mL) ,搅拌15 min 后加入CH2Cl2( 100 mL) 稀释,分别用1 mol·L-1 盐酸( 2× 15 mL) 、饱和NaHCO3溶液( 2 × 20 mL) 、饱和食盐水( 2 × 20 mL) 洗涤,经无水Na2SO4干燥后浓缩。

9的合成

在反应瓶中加入三丁基氯化锡1.50 g 的乙醚( 5 mL) 溶液,冰水浴冷却,搅拌下分批加入Li-AlH4 60 mg,加毕,反应15 min; 升至室温,反应3h。加适量冰水,搅拌至无明显气泡冒出为止。加入乙醚50 mL,用冰水( 2 × 25 mL) 洗涤,无水Na2SO4干燥后浓缩得无色澄清透明液体三丁基锡,Ar 气氛下保存备用。在反应瓶中加入8 745.2 mg( 1.2 mmol) 的干燥甲苯( 10 mL) 溶液,搅拌下加入偶氮二异丁腈( AIBN) 40 mg( 0.24 mmol) ,三丁基锡1.22 g( 4.2mmol) ,氩气保护下升温至100 ℃反应1 h。冷却至室温,加入乙酸乙酯50 mL,分别用1 mol·L-1盐酸( 2 × 20 mL) 、饱和NaHCO3溶液( 2 × 20 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩。

10的合成

在反应瓶中加入9 440 mg( 0.8 mmol) ,2-氨基-1,3-丙二醇218.4 mg( 3 eq) 和甲醇5 mL,搅拌使其溶解; 于30 ℃反应18 h。加入NaBH3CN 202mg( 4 eq) ,反应26 h( TLC 检测) 。减压浓缩,加入5 mL 蒸馏水,慢慢滴加1 mol·L-1盐酸至没有气泡冒出为止。用乙酸乙酯( 2 × 50 mL) 萃取,合并萃取液,依次用1 mol·L-1 盐酸( 2 × 10 mL) 、饱和NaHCO3溶液( 2 × 10 mL) 洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩得黄色液体。

11 的合成

在反应瓶中加入10 300 mg( 0.48 mmol) ,甲醇15 mL 和甲酸1 mL,搅拌使其混匀; 加入催化剂10% Pd-C 80 mg,通入H2,于35 ℃ 反应18 h( TLC 检测) 。加入Et3N 中和至中性,用硅藻土过滤,滤饼用甲醇( 20 mL) 洗涤,合并滤液与洗液,浓缩后加入蒸馏水20 mL 稀释,用二氯甲烷( 3 × 10 mL) 萃取,水相经冷冻干燥得白色固体。

参考文献

[1] 李仲振,合成伏格列波糖的工艺改进[J]合成化学,Vol.21,2013. No.4,499 ~ 504