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105942-08-3 / 4-溴-2-氟苯甲腈的制备方法

背景及概述[1-2]

4-溴-2-氟苯甲腈是一种医药中间体,可由4-溴-2-氟甲苯为原料,通过三步制备得到4-溴-2-氟苯甲腈。有文献报道4-溴-2-氟苯甲腈可用于制备苯基丙氨酸衍生物(R)-3-(4-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二 唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-碳酰胺基)丙酸,该类化合物可用作制备非肽GLP-1受体调节剂。

4-溴-2-氟苯甲腈的制备方法

制备[1]

4-溴-2-氟苯甲腈的制备方法

4-溴-2-氟二溴甲基苯(3)

4-溴-2-氟甲苯(189g,1.0mo1)加至装有干燥管和尾气吸收装置的2L四颈瓶中,搅拌升温至140~150℃,加入催化剂过氧化二苯甲酰(5g),慢慢滴加经浓硫酸干燥过的液溴(320g,2.0mo1),其问补加少量催化剂,保持回流至GC检测3的含量达96%左右,冷却至室温,得含3反应液,直接用于下步反应。副产物4-溴-2-氟一溴苄的含量低于2%(GC法)。

4-溴-2-氟苯甲醛(4)

向上述含3反应液中加入90%甲酸(600ml),升温至回流反应24h后倒入冰水中,过滤,滤液用刺形分馏柱减压分馏,收集120~125℃/1kPa馏份,固化后得淡黄色固体4(150g,以2计收率74%),mp61.8~63.2℃(文献:58~62℃),纯度98.6%(GC法)。

4-溴-2-氟苯甲腈(5)

4(150g,0.74mo1)、DMF(700ml)和盐酸羟胺(60g,0.89mol)加至2L四颈瓶中,110~120℃反应至GC显示反应完全(约4h)。减压蒸出DMF(约500ml),剩余物倒入冰水中,析出淡黄色固体,过滤,滤饼缓慢升温至熔化,减压蒸馏收集115~125℃/1kPa馏份,得白色晶体5(125g,85%),mp69.5~71.2℃(文献:69~72℃),纯度大于99%(GC法)。

参考文献

[1]赵昊昱,陈炳和.4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成[J].中国医药工业杂志,2008(02):92-94.

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201180017470.3 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽GLP-1受体调节剂的用途