933-48-2 / 顺式-3,3,5-三甲基环己醛的应用

背景及概述^[1]

环扁桃酯药物适应症为用于缺血性脑血管疾病、脑动脉硬化症、脑外伤后遗症、肢端动脉痉挛症、手足发绀、闭塞性动脉内膜炎、内耳眩晕症等。单次或连续给药均可增加脑、心、肾及四肢血流量。能直接松弛血管平滑肌使血管扩张，对脑、肾、血管及冠状动脉有选择性的持续扩张作用，从而使血流量增加。本品尚能促进侧支循环。对呼吸、心率、心排血量、心肌氧耗量、血压等几乎无影响。口服吸收快而完全，10～15分钟起效，1.5小时血浓度达峰值，可维持4～6小时。

顺-3,3,5-三甲基环己醇(顺式-3,3,5-三甲基环己醛)作为环扁桃酯药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。由3,3,5-三甲基环己-2-烯-1-酮(异佛尔酮)经碱性催化氢化反应制成顺式3,3,5-三甲基环己醇，但是该反应中生产的顺式醇中含有一定量的反式醇，故制备顺式醇时，需要在氢化反应后再进行反式醇差向异构化处理，以提高顺式醇的组分含量。整个反应过程复杂，杂质含量较高，收率不到70％。因此，为提高反应收率，有必要提出一种新的合成方法。

制备^[1]

一种环扁桃酯药物中间体顺-3,3,5-三甲基环己醇(顺式-3,3,5-三甲基环己醛)的合成方法，按照以下步骤进行：

A、在反应容器中加入1,5,5-三甲基环己烯-3-酮(2)0.51mol,质量分数为37％的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液600ml,降低溶液温度至0℃，控制搅拌速度在110rpm；

B、缓慢加入锂粉末1.38mol,加入时间控制在120min,加完后继续反应90min,然后缓慢升温至16℃，升温过程控制在50min；

C、溶液减压浓缩，浓缩液加入到230ml质量分数为28％的溴化钾溶液中，加入100ml质量分数为38％的草酸溶液，质量分数为57％的二甲胺溶液提取7次，合并提取液，依次用质量分数为48％的乙酸乙酯溶液洗涤，质量分数为60％的丁酮溶液洗涤，氯化钙脱水剂脱水，1.7kPa减压蒸馏，收集80-86℃的馏分，在质量分数为88％的环己烷溶液中重结晶，得晶体顺-3,3,5-三甲基环己醇(顺式-3,3,5-三甲基环己醛)64.45g，收率89％。

主要参考资料

[1]CN201610292626.3一种环扁桃酯药物中间体顺-3,3,5-三甲基环己醇(顺式-3,3,5-三甲基环己醛)的合成方法