当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 122111-01-7 > 122111-01-7 / 2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成方法

手机扫码访问本站

微信咨询

122111-01-7 / 2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成方法

背景及概述[1]

2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐是盐酸吉西他滨合成中间体。盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药,该品首先由美国EliLilly公司开发研制,商品名“健择"。

2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成方法

制备[1]

2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成方法

Step1,T1的合成:

向反应釜中加入D-异抗坏血酸250kg、丙酮600kg、2,2-二甲氧基丙烷 300kg、对甲苯磺酸5kg,控制在10~30℃之间,反应5小时结束反应,向釜中加入6kg三乙胺,并控制温度在50℃以下,减压将反应溶剂蒸干,进入下一步操作;

Step2,T2的合成:

开启搅拌,加预先配置好的25%碳酸钠水溶液1000kg及消泡剂3kg,控制在20~30℃之间,滴加550kg18%~25%双氧水,滴加完毕后,缓慢升温至 40℃,保温反应5小时后,向反应釜中加过氧化氢酶3kg将双氧水除尽,进入下一步操作;

Step3,T3的合成:

将350kg三水乙酸钠加入反应釜中,滴加冰醋酸80kg后,滴加10~15%次氯酸钠水溶液1200kg,控制温度在25~45℃。滴加完毕后反应1小时后,用硫代硫酸钠将次氯酸钠除尽,减压下40℃以内将水蒸干,再用1000kg二氯甲烷搅洗固体两次,离心,合并有机相,用无水硫酸镁干燥1小时。过滤,有机相40℃以下将溶剂蒸干,得无色油状液体为T3粗品,再减压蒸馏得无色产品T3约150kg。

Step4,T4的合成:

向干燥反应釜中加240kg四氢呋喃、240kg二氟溴代乙酸乙酯、 120kgT3搅拌10分钟抽入高位槽:向另一反应釜中加入600kg四氢呋喃,5kg三甲基氯硅烷,100kg锌粉,氮气保护。升温至60~65℃回流,控制在60~70℃之间,缓慢滴加T3的混合溶液,滴加完毕后,控制在60~70℃之间反应2小时,降温至10℃以下,加入1200kg乙酸乙酯。滴加5%盐酸控制ph=3~4,温度控制在15℃以下,静止分层,有机相依次用碳酸氢钠,饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,温度控制在80℃下减压蒸馏,将溶剂蒸干,得产品170kgT4。

Step5,T5的合成:

向反应釜中加入150kgT4,1000kg水,50kg盐酸,搅拌升温至70~80℃,反应4小时后,水相温度控制在80~90℃下减压蒸干,加入500kg乙腈常压蒸馏带水直到关环完全,减压下将乙腈浓缩干,得到产品T5,乙腈由回收塔精馏分水后可回收重复套用。

Step6,T6的合成:

向反应釜中加入1000kg乙酸乙酯溶解T5,160kg吡啶, 25kgDMAP,升温至30~50℃,缓慢滴加200kg苯甲酰氯,滴加完毕后,控制55~65℃之间,反应8小时后;反应结束。缓慢降温至0~5℃;加入30kg无水硫酸钠和20kg活性炭,氮气保护,降温度0~5℃。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,温度控制在80℃下减压蒸馏回收乙酸乙酯,至无馏分;降温加入900kg二氯甲烷及200kg石油醚,30~40℃搅拌30 溶解,降温至0~5℃搅拌结晶2小时,氮气保护下离心甩滤,冷石油醚淋洗,烘干得100kg产品T6。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010981692.8 一种吉西他滨中间体的高选择性的合成方法