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137862-53-4 / 缬沙坦的合成方法

背景及概述[1]

缬沙坦(Valsartan)是一种临床上使用广泛的抗高血压药,具有副作用小,耐受性好的优势,同时可以用于糖尿病、肾病患者的高血压症治疗。

缬沙坦的合成方法

制备[1]

向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体70g),接着加入36g的无水氯化锌及25g的叠氮化钠,升温至125~135℃下搅拌反应28小时,反应结束后,降温至45~48℃,接着加入500mL甲基叔丁基醚及400mL 20%(w/w)氯化钠水溶液,45~48℃下搅拌1小时,停止搅拌,静置分层,分出水层,有机层在45~48℃下加入200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时,分出水层,有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2.5小时,分出有机层。合并3次所分出的水层,用于后续的叠氮化物淬灭工序。

把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中,冷却至10~15℃,接着加入55mL30%(w/w)NaOH水溶液及105mL水,搅拌反应15~20小时,静置分去甲基叔丁基醚层,将水层的温度进一步降低至0~10℃,滴加4mol/L盐酸溶液至pH值为1~2,接着加入600mL乙酸乙酯,搅拌30分钟后分去水层,接着于40℃下减压蒸出350mL乙酸乙酯,若是水分含量高于0.4%则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01%(w/w))后,再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯,直到水分含量低于或等于0.4(w/w)%(最终水分含量为0.35%(w/w)),降温至0~10℃,结晶10小时,过滤得缬沙坦粗品,不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。

把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中,接着加入400mL乙酸乙酯,升温至35~40℃下搅拌至溶解澄清,接着缓慢降温至10~20℃,继续结晶2小时,停止搅拌,过滤,接着再用30mL 10~15℃的乙酸乙酯洗涤,干燥得缬沙坦成品63.g,收率85%。

用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测,用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测,检测结果均为未检出(杂质浓度低于检测方法的灵敏度,未出峰)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810784104.4 一种缬沙坦的合成方法