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209995-38-0 / 2,4,5-三氟苯乙酸的几种制备方法报道

背景及概述[1]

2,4,5-三氟苯乙酸是一种白色固体,用于合成治疗II型糖尿病的新药sitagliptin的中间体,sitagliptin是Merck公司最新上市的首个DPP-IV抑制剂,其治疗II型糖尿病的疗效好、副作用小、安全性和耐受性好,具有广阔的市场前景。

2,4,5-三氟苯乙酸的几种制备方法报道

制备[1-3]

报道一、

步骤1:2,4,5-三氟苄基氯化镁的制备

在250mL的三颈瓶中,氮气保护室温下依次加入四氢呋喃120mL、镁屑(7.2g,0.45mol),搅拌下先缓慢滴加入1,2-二溴乙烷(0.56g,0.003mol)待温度升至30℃,缓慢滴加2,4,5-三氟苄氯(9g,0.05mol)待温度升至60℃后再继续缓慢滴加2,4,5-三氟苄氯(45g,0.25mol)保持溶液微沸,滴加完毕后回流反应5-6h,待镁屑基本消失,即制得2,4,5-三氟苄基氯化镁。

步骤2:2,4,5-三氟苯乙酸的制备

氮气保护下,向实施例1中得到的含2,4,5-三氟苄基氯化镁61g的反应液中分批加入固体干冰10g×3,每隔3小时加入一次,控制反应温度在0℃-15℃。待干冰完全加入后控温0℃-28℃反应3-4h,然后,将反应液缓慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中,用乙酸乙酯30g×3提取水相,合并有机层用饱和食盐水洗涤40g×2,有机相用无水硫酸钠干燥后过滤,虑液蒸干得2,4,5-三氟苯乙酸粗品54g。2,4,5-三氟苯乙酸粗品用无水甲醇140mL重结晶得到2,4,5-三氟苯乙酸50.7g。

报道二、

步骤1:制备2-氰基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸乙酯

氮气保护下,氰基乙酸乙酯(0.13mol)加入到含有氢化钠(0.13mol,含量60%)的N-甲 基吡咯烷酮(30.0mL)中,当气体放完后,加入1,2,4,5-四氟苯(0.0439mol),将反应体 系密闭,加热到120℃,反应24小时。加入水75mL,乙酸乙酯萃取,有机相减压脱溶剂, 得到7.47克黄色透明液体,产率70%。经测试,黄色透明液体为2-氰基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸乙酯,核磁数据如下:1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.42-7.37(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.96(s,1H),4.31(q, 2H),1.33(t,3H).

步骤2:制备2,4,5-三氟苯乙酸(碱性条件)

2-氰基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸乙酯0.90克(3.70mmol),加入氢氧化钠0.97克(24.25 mmol)、水80.0mL,加热回流6小时,再加入1mol/L稀盐酸酸化,析出白色固体,过滤, 得到2,4,5-三氟苯乙酸0.53克,产率75%,熔点75-77℃。2,4,5-三氟苯乙酸的核磁数据为:1H NMR(400Hz,CDCl3):δ12.57(s,1H),7.53-7.47 (m,2H),3.63(s,2H).

报道三、

步骤1:2,4,5‑三氟苯乙酮的制备

在反应釜中加入1摩尔的1,2,4‑三氟苯原料和2.5摩尔的三氯化铝,开启搅拌.控制温度不超过40℃的情况下,滴加2.5摩尔的乙酰氯。滴加完毕后,慢慢升温至100~110℃,TLC检测反应,直至1,2,4‑三氟苯原料点消失。反应结束后,将反应液加入到冰水混合物中,搅拌,静置分层。分出有机相,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥后蒸干溶剂得到黄色至深黄色油状物,收率93%。该油状物不用纯化,直接用于下一步反应。

步骤2:硫代2,4,5‑三氟苯乙酸酰胺的制备

在反应釜中加入1摩尔的2,4,5‑三氟苯乙酮、1.5摩尔的硫、1.5摩尔的二甲胺盐酸盐和1.5摩尔的醋酸钠于400mL的N,N‑二甲基甲酰胺中,开启搅拌。慢慢加热到100℃,反应 3~4小时,TLC检测反应,直至2,4,5‑三氟苯乙酮原料点消失。将反应液倒入冰水混合物中,过滤,滤饼用水洗涤,乙醇重结晶,得硫代2,4,5‑三氟苯乙酸酰胺,收率90%。

步骤3:2,4,5‑三氟苯乙酸的制备

将1摩尔的硫代2,4,5‑三氟苯乙酸酰胺加入到70%乙醇(1L)和50%氢氧化钠溶液(200mL)组成的混合溶剂中,开启搅拌,加热至回流,反应4~5小时,TLC检测反应,直至原料点消失。反应结束后,过滤,滤液加水适量,用稀盐酸调节pH=1~2,析出固体,抽滤,得2,4,5‑三氟苯乙酸粗品。粗品用60%乙醇重结晶,得2,4,5‑三氟苯乙酸精品,收率80%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201010153098.6 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

[2] [中国发明] CN201310369471.5 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN200710020333.0 制备2,4,5-三氟苯乙酸的新方法【公开】/制备2,4,5-三氟苯乙酸的方法【授权】