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甘氨酸甲酯盐酸盐是一种重要的医药中间体，可用于合成多种药物。
2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐作为甘氨酰胺最简单的衍生物，在医药、化工领域的应用尤为广泛，如以其为原料合成的甘氨酰胺杂环衍生物是Lp-PLA2酶抑制剂，可用于治疗动脉粥样硬化 (WO2003/042179)，以其为原料合成的N-烷基氨基乙酰胺类化合物可用作农用杀菌剂或杀真菌剂(CN1105356A)等。
CN201110206001.8提供一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，该方法所有原料均廉价易得，反应条件温和，操作简单，工艺稳定，纯度收率均较高，为制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐提供了一种适用于规模化生产的新思路。图1为本发明所涉一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法的化学反应式。
具体制备步骤如下：
(1)氨基保护：甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯在碱的催化下在醚类或烃类溶剂中对氨基进行保护，甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和碱的摩尔 比为1.0∶1.0～4.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和醚类或烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为0～30℃；反应完毕后，浓缩得Boc-甘氨酸甲酯；
(2)氨解：Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺于一定压力下在醚类溶剂中缩合成酰胺，其中Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺的摩尔比为1.0∶10.0～25.0，Boc-甘氨酸甲酯和醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为30～60℃，反应压力为0.1～1.0Mpa；反应完毕后，降温，压滤，滤液浓缩得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺；
(3)脱保护成盐：N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺在酸性条件下在醚类或酯类溶剂中脱Boc并成盐，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和酸的摩尔比为1.0∶3.0～5.0，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和醚类或酯类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为30～60℃；反应完毕后，降温，析晶，抽滤得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐。
西维来司他(Sivelestatsodium，商品名Elaspol)，化学名为N-[2-[4-(新戊酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸钠盐四水合物，由日本小野制药株式会社(Ono)开发，于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上第一个上市的中性白细胞弹性蛋白酶选择性抑制剂。西维来司他钠临床上用于治疗由系统炎性反应综合症引起的急性肺损伤，该病也是传染性非典型肺炎(SARS)最终死亡的主要病因。
CN201410166778.X提出了一种西维来司他钠的新合成方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工 业生产安全系数，适合于工厂大规模生产。本发明提出的一种西维来司他钠的新合成方法，包括：
S1、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，在25-30℃下反应5-7h，其中酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1-3：1-2，酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：450-550；将反应产物倒入质量分数为18-20wt％的盐酸中，在20-30℃下搅拌反应1.8-2.5h，其中酰氯与盐酸的摩尔体积比为(mol：ml) 为1：270-330；反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，滤出淡黄色固体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；
S2、将S1得到的N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流3-10h，其中N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩尔比为1：1-2：1-3，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：270-330，将反应产物倒入质量分数为4-6％的盐酸中，搅拌反应5-60min，其中N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比(mol：ml)为1：180-220。
反应结束之后，静置分去有机层，水层为中间体溶液，在水层中投入氢氧化钠，升温至80-90℃搅拌反应1.5-3h，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5-1.2；将反应产物冷却并滤出结晶，用质量分数为75-85％的乙醇水溶液溶解，脱色后得到西维来司他钠；
厄贝沙坦是长效血管紧张素II受体拮抗剂，半衰期为11～15h，1997年首次在英国 上市，用于治疗高血压，商品名Aprovel，随后相继在德国、法国、美国、意大利等国上市，在我国进口和国产药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少，无首过性和姿势性低 血压效应，停药后无反跳现象。CN201810136037.5提供了一种厄贝沙坦的新的合成方法，该合 成方法以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，避免了剧毒物质氰化纳的使用和中间异构体的生 成。
本发明提供了一种厄贝沙坦的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将甘氨酸甲酯盐酸盐悬浮在二氯甲烷溶剂中，加入缚酸剂，然后滴加正戊酰 氯，搅拌反应，得到N-正戊酰甘氨酸甲酯；
(2)N-正戊酰甘氨酸甲酯溶于甲醇中，加入4'-氨甲基-2-氰基联苯和碱性催化剂， 回流反应，得到N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺；
(3)N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-甲基)-氨基)-2-氧乙基)戊酰胺溶于甲苯溶剂中，加入酸性催化剂，回流反应，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 基)-甲基)-[1,1'-联苯]-2-氰基；
(4)4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'联苯]-2-氰基溶于二甲基亚砜与四氢呋喃的混合溶液中，加入1,4-二卤丁烷和碱催化剂，反应得到2-丁基- 3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；
(5)2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、叠氮化钠、三丁基氯化锡在二甲苯溶剂中，反应得到厄贝沙坦。
本发明的有益效果为：
(1)本发明厄贝沙坦的合成方法首次以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，避免了剧毒化合物氰化钠或者氰化钾的使用，及异构体-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3- 二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-8-酮的生成；原料价格便宜，容易获得，后处理简单。
(2)本发明合成方法只需五步，且反应条件温和，收率高，生产更安全，对环境无污染，适宜工业化应用。
[1]CN201110206001.8 一种制备2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法
[2]CN201410166778.X 一种西维来司他钠的新合成方法
[3]CN201810136037.5 一种厄贝沙坦的合成方法