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78888-18-3 / 叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯的制备和应用

背景及概述[1]

叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯是一种有机中间体,可由烯丙胺与Boc2O反应制备得到。有文献报道其可用于制备BACE1抑制剂。

叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯的制备和应用

制备[1]

在0℃向化合物烯丙胺(8.80g,154.1mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中添加TEA(32.2mL, 231.2mmol)和Boc2O(40.4g,185.3mmol)。在0℃将反应混合物继续搅拌0.5h,使得其加热至 室温并搅拌5h。然后使混合物在CH2Cl2(150mL)与水(150mL)之间分配。分离出水层并用 CH2Cl2(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥、浓缩,得到作为无 色油状物的期望的化合物叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯(22.0g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.90-5.77(m,1H),5.17(dq,J=17.1,1.7Hz,1H),5.10 (dq,J=10.4,1.4Hz,1H),4.64(brs,1H),3.74(t,J=5.2Hz,2H),1.45(s,9H).

应用[2]

叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯可用于制备具有下述结构的BACE1抑制剂。

叔丁氧基 N-氨基甲酸丙烯的制备和应用

阿尔茨海默病(Alzheimer‘s Disease,AD)是一种以进行性记忆缺失和 认知障碍为主要临床病征的神经退行性疾病。由β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)形成的淀粉样蛋白斑和tau蛋白磷酸化形成的神经纤维缠结 (Neurofibrillar Tangles,NFTs)是AD的两大病理特征。Aβ在AD的病理发 展中发挥着重要的作用。它可以诱导细胞凋亡、增加氧化应激、诱导神经炎 症,从而导致神经毒性。另外,Aβ可以导致神经树突棘丢失、抑制长时程增 强(Long-Term Potentiation,LTP),从而抑制神经突触可塑性。因此,阻断Aβ 的产生及其神经毒性是AD治疗的一个重要策略。

Aβ是由β淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein,APP)经不同的 分泌酶(secretases)酶切水解产生的。APP经β-分泌酶酶切产生胞外段sAPPβ 和β-CTF(C-terminal Fragment,CTF)。sAPP被释放出来,跨膜的β-CTF进 一步被γ-分泌酶酶切产生Aβ。因此,阻断β-分泌酶和γ-分泌酶的酶切,从 而降低Aβ的产生,是治疗AD的一个重要方案。然而,γ-分泌酶除了酶切 APP外,还参与多种蛋白的水解酶切过程如notch,Erb4等。阻断γ-分泌酶有 可能会导致细胞正常的功能障碍。BACE1是具有跨膜结构的新型天冬氨酸蛋 白酶。研究发现,BACE1如果不是酶切APP唯一的β-分泌酶,也是最重要 的一个。在BACE1基因敲除小鼠与过表达APP的转基因小鼠杂交的小鼠脑 内,Aβ的产生、Aβ诱导的病理特征及学习记忆能力的损害都有很大的改善。 所以,BACE1是AD治疗药物研发中的一个重要的靶标。然而,由于BACE1 的酶活性位点比较大,一般较大的小分子化合物才能抑制其活性。然而,血 脑屏障往往对分子量比较大的小分子化合物的通透性比较差。这严重限制了 直接以BACE1为靶点的药物的研发。因此,寻找和探索抑制BACE1活性的 蛋白及机制,为治疗AD提供新的、更为可行的靶标,具有重要的现实意义。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201380070786.8 可用于治疗由黏膜水化不足造成的疾病的氯-吡嗪甲酰胺衍生物

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry, 28(1), 115194; 2020