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5786-21-0 / 氯氮平的说明书

氯氮平(Clozapine),常见商标名Clozaril,为一种非典型抗精神病药物。主要用于治疗其他精神科药物治疗无效的精神分裂症。精神分裂症及分裂情感性障碍用药可能会增加自杀的机会。本品药效较其他典型抗精神病药物为强,因此可用于治疗对于其他药物产生抗性的患者。本品由口服给药。

氯氮平的说明书

适应证

氯氮平可用于治疗难治性精神分裂症。

其他临床应用参考

1.用于有数次自杀行为的精神分裂症或分裂情感性障碍患者,以降低再次出现自杀行为的风险。(FDA批准适应证)

2.用于治疗难治性双相情感障碍。

成人用法与用量

成人

◆常规剂量

·难治性精神分裂症

1.口服给药

(1)初始治疗:一次12.5mg,一日1-2次。若耐受良好,可每日增量25-50mg,直到第2周末达常用治疗剂量一日200-400mg(分3次服用)。随后,可每周增量1-2次,每次最多增量100mg。最大日剂量为600mg。

(2)维持治疗:一日100-200mg。

(3)停药:推荐于1-2周内逐渐减量至停药。若需立即停药(如白细胞减少),应密切监测精神病症状是否复发及是否出现胆碱能反跳症状(如多汗、头痛、恶心、呕吐、腹泻)。

(4)治疗中断后重新治疗:如治疗中断2日或2日以上,应重新以初始剂量(一次12.5mg,一日1-2次)开始治疗,如耐受良好,可以较快速度增量至治疗剂量。因白细胞计数低于2.0×109/L或ANC低于1.0×109/L而停药的患者,禁止重新用药。

老人

老人可能对本药的抗胆碱作用极为敏感,易出现尿潴留、便秘;老人(尤其是心血管功能减退者)可能更易出现直立性低血压、心动过速;此外,迟发性运动障碍在老人(尤其是老年女性)中的发病率最高。故老人应慎用或使用低剂量本药。

特殊疾病状态

临终关怀患者(如预期寿命≤6个月的终末期疾病患者):此类患者的ANC监测频率可减少至每6个月1次。

儿童用法与用量

儿童用药的安全性和有效性尚不明确。

妊娠与哺乳期用药

妊娠期妇女

本药可通过胎盘并出现在胎儿血液和羊水中。妊娠晚期妇女使用抗精神病药有使新生儿出现异常肌肉运动(锥体外系反应)和(或)戒断症状的风险。国内资料建议妊娠期妇女禁用本药。

哺乳期妇女

本药可随人类乳汁排泄,哺乳期妇女应停药或停止哺乳。

药理机制

药效学

氯氮平为二苯氧氮杂卓类抗精神病药。对脑内5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺D1受体的阻滞作用较强,对多巴胺D4受体也有阻滞作用,对多巴胺D2受体的阻滞作用较弱,还具有抗胆碱(M2)、抗组胺(H2)、抗α-肾上腺素受体的作用。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统,具有较强的镇静催眠作用。本药极少引起锥体外系反应;此外,由于本药不与结节漏斗部的多巴胺受体结合,故一般不引起血清催乳素升高。

药动学

氯氮平口服吸收迅速而完全,吸收后迅速且广泛地分布到各组织中,并可通过血-脑脊液屏障,平均生物利用度为50%-60%,有肝脏首过效应。按一次100mg,一日2次口服本药,平均2.3小时(1-6小时)达稳态血药峰浓度(Cmax)413ng/ml(132-854ng/ml),平均稳态血药谷浓度(Cmin)为168ng/ml(45-574ng/ml)。分别按一次37.5mg、75mg、150mg,一日2次口服本药,稳态时的曲线下面积(AUC)、Cmax、Cmin均与剂量呈线性相关。本药与血浆蛋白的结合率约为97%,表观分布容积为4.04-13.78L/kg。经肝脏代谢,其代谢物去甲基氯氮平的生物活性极低,而羟化及N-氧化衍生物均无生物学活性。约50%的给药量随尿液排泄,30%随粪便排泄,在尿液和粪便中仅能检测到微量原形药物,在尿液和粪便中的代谢物为去甲基、羟化及N-氧化衍生物。口服单剂本药75mg,平均消除半衰期(t1/2)为8小时(4-12小时);按一次100mg,一日2次口服本药,达稳态血药浓度后的消除t1/2为12小时(4-66小时),显示多剂服药较单剂服药的消除t1/2明显延长,显示本药的药代动力学呈剂量依赖性。

遗传、生殖毒性与致癌性

◆遗传毒性 在一系列基因突变和染色体畸变试验[包括Ames试验、体外哺乳动物细胞(V79中国仓鼠细胞)基因突变试验、体外大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、体内小鼠微核试验]中,未见本药具遗传毒性。

◆生殖毒性

(1)经口给予雄性大鼠(于交配前70日开始给予)、雌性大鼠(于交配前14日开始给予)本药最高达人类推荐最大剂量(MRHD,一日900mg)的0.4倍(以mg/m2计),未见对生育力、妊娠、胎仔体重或幼仔产后发育有影响。

(2)在胚胎-胎仔发育研究中,于器官形成期经口给予妊娠大鼠本药最高达MRHD的0.4倍(以mg/m2计),给予妊娠家兔本药最高达MRHD的0.9倍(以mg/m2计),均未见对母体参数、同胎产仔数或胎仔参数有影响。

(3)在产前或产后发育研究中,于妊娠晚期至产后21日给予雌性大鼠本药最高达MRHD的0.4倍(以mg/m2计),可见母体体重减少,但未见对同胎产仔数、F1代或F2代的体重有影响。该研究的观察期为胎仔出生时和产后阶段,研究允许子代发育至性成熟并进行交配。

◆致癌性 在长期致癌性研究中,给予小鼠本药最高达MRHD的0.3倍(以mg/m2计),给予大鼠本药最高达MRHD的0.4倍(以mg/m2计),未见本药具潜在致癌性。

禁忌证与慎用

禁忌证

1.对本药过敏者。

2.曾因使用本药导致粒细胞缺乏或严重粒细胞减少的患者。

3.骨髓抑制患者。

4.麻痹性肠梗阻患者。

5.严重中枢神经系统(CNS)抑制状态者。

6.未有效控制的癫痫患者。

7.昏迷患者。

8.谵妄患者。

9.严重心、肝、肾疾病患者。

10.低血压患者。

11.妊娠期妇女。

慎用

1.曾因使用其他药物导致粒细胞缺乏的患者。

2.闭角型青光眼患者。

3.前列腺增生患者。

4.尿潴留患者。

5.全身麻醉者。

6.肺病患者。

7.肝、肾疾病患者。

8.CNS抑制状态者。

9.癫痫易感者或有癫痫发作史者。

10.心血管疾病患者。

11.脑血管疾病患者(国外资料)。

12.有低血压倾向(如脱水、低血容量)者(国外资料)。

13.有显著电解质紊乱(尤其是低钾血症)风险者(国外资料)。

14.老人。