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140447-78-5 / 1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪的制备方法

背景及概述[1-2]

1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪是一种有机中间体,可由1-苄基哌嗪为原料通过两步制备得到或者由1-(2-羟基乙基)哌嗪为原料通过四步制备得到。

1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪的制备方法

制备[1-2]

报道一、

步骤1:(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向1-苄基哌嗪(500mg,2.84mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(950mg,4.26mmol)和K2CO3(784mg,5.68mmol)。将该混合物在70℃搅拌12小时,然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH20:1),得到(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg,81%),其为油。LCMSm/z=320.0[M+H]+

步骤2:1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪

向(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg,2.3mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(73mg)。将该混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩,得到400mg的残余物1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪。

报道二、

步骤1、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将氯甲酸苄酯(3.40ml,24.00mmol)缓慢加入到搅拌的冰冷却的1-(2-羟基乙基)哌嗪(2.60g,20.00mmol)和DIEA(7.0ml,40.0mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。混合物加热至室温并搅拌24小时,然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂6%甲醇/氯仿),得到无色胶状物,鉴定为4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.80g,91%)。

步骤2、4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将四溴化碳(7.23g,21.80mmol)加入到冰冷却的搅拌的4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.80g,18.20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。搅拌该溶液5分钟,加入三苯基膦(5.95g,22.70mmol),加热混合物至室温并搅拌3小时。加入硅胶,真空除去溶剂。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂50%EtOAc/pet.ether),得到无色胶状物,鉴定为4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3.45g,58%)。

步骤3、4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3.45g,10.55mmol)加入到冰冷却的氨饱和乙醇溶液(60ml)。加热混合物至室温并搅拌4小时,然后真空浓缩。残留物用二乙醚研制。产生的固体悬浮于二氯甲烷(75ml)和三乙胺(2.25ml,16.00mmol)中。冷却该悬浮液至0℃,加入二碳酸二叔丁酯(2.40g,11.00mmol)。混合物加热至室温并搅拌24小时,然后真空浓缩。残留物吸收在EtOAc中。溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤,然后真空浓缩。残留物通过硅胶快速层析纯化(洗脱剂3%甲醇/氯仿),获得黄色胶状物,鉴定为4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.60g,68%)。

步骤4、1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪

使氢气通过脱气的4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.60g,7.16mmol)的甲醇溶液(50ml)2小时,此溶液含10%钯碳(500mg)。通过Celite过滤反应混合物,滤液真空浓缩,得到黄色胶状物,鉴定为1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪(1.60g,97%)。

参考文献

[1][中国发明]CN201780036908.X作为DNMT1的抑制剂的取代的吡啶

[2][中国发明,中国发明授权]CN200480004232.9作为催产素激动剂和加压素拮抗剂的苯甲酰胺衍生物