当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 3680-69-1 > 3680-69-1 / 4-氯吡咯并嘧啶的制备

手机扫码访问本站

微信咨询

3680-69-1 / 4-氯吡咯并嘧啶的制备

背景及概述[1]

4-氯吡咯并嘧啶是一种重要的医药中间体,其被用作例如治疗甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者原料药托法替尼的中间体。4-氯吡咯并嘧啶还是开发许多抗菌、抗肿瘤、抗椎体虫等药物的重要原料。

制备[1]

4-氯吡咯并嘧啶的制备

(1)2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯的合成

在室温下向250ml三口瓶中加入29.24g(258.5mmol)氰乙酸乙酯、0.52g(3.46mmol)NaI、7.41g(53.6mmol)K2CO3,缓慢滴加9.185g(55mmol)2-溴甲基-1,3-二氧戊烷。

在2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的滴加完毕之后,缓慢升温至80℃,升温的同时搅拌反应4h,之后缓慢升温至100℃并继续搅拌20h。之后,加水50mL使反应体系溶解后,依次加入甲基叔丁基醚萃取(100ML*2),有机相干燥,过滤,水泵减压蒸干等步骤,将剩余物用油泵减压蒸馏,收集118-122℃(2mmHg)馏分,得产品为无色液体,7.8g(理论产量10.96g),收率71.2%。LCMS(EI)m/e200.1(M+H)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δppm5.08-5.10(t,1H),4.26-4.28(m,2H),4.00-4.01(m,2H),3.89-3.90(m,2H),3.68-3.69(m,1H),2.34-2.37(m,2H),1.31-1.34(t,3H)。

(2)4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成

向250ml三口瓶中加入50mL乙醇、冰浴冷却下新切的1.15g(50mmol)小钠块,在氮气保护下,将其搅拌至小钠块全部反应后,在室温下加入2.61g(25mmol)乙酸甲脒并在室温下搅拌1h,然后再加入3.99g(20mmol)2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯,之后缓慢升温至80℃,同时进行搅拌回流18h。其中,向乙醇中加入新切开的钠块用于产生碱性物质乙醇钠,因此,也可直接添加乙醇钠代替向乙醇中加入钠块。

之后,减压蒸干乙醇,向剩余物中加入15mL水使之溶解后,在室温下缓慢加入6N盐酸(35mL,6mol/L),将其调节至PH=1-2,然后将该反应液加热至45℃并继续反应1h后,将反应液冷却至室温,在冰浴冷却下缓慢加入45mL氨水调节至PH=8-9,然后将反应液用EA(100mL*2)萃取并依次进行无水硫酸钠干燥、抽滤、有机相减压浓缩干,得到黄色固体。将固体用乙酸乙酯/石油醚=1/1的混合溶剂(40mL)依次进行打浆、抽滤、石油醚洗涤、干燥后获得2.3g(理论产量2.7g)淡黄色固体,收率85.2%。LCMS(EI)m/e136(M+H).1HNMR(DMSO,300MHz)δppm11.82(brs,1H),11.74(brs,1H),7.79(s,1H),7.01(dd,1H),6.41(dd,1H)。

(3)4-氯吡咯并嘧啶的合成

向100ml单口瓶中加入3.375g(25mmol)4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶,然后再缓慢加入50g三氯氧磷(326.2mmol),然后缓慢升温至110℃,同时搅拌回流1h,之后,反应体系由悬浊液变成深色的澄清液。减压蒸干三氯氧磷后进行冰浴冷却,往剩余物加入15mL水后,冰浴,再缓慢加入10%NaOH的水溶液,缓慢调节至PH=7-8,析出大量的棕色固体,抽滤,用水(10mL*2)洗涤,干燥。其中,并不限于NaOH的水溶液,在调节PH时还可以采用KOH、CsOH等同样能够调节pH的碱性物质的水溶液。

往该干燥后的固体中加入100mLEA和20mL石油醚,并加热至50℃,同时搅拌1h至基本溶解后,加入1.2g活性炭后继续加热30分钟后依次进行过滤有机相减压浓缩干后得到黄色固体,将该固体用乙酸乙酯/石油醚=1/3混合溶剂(20mL)依次进行打浆、抽滤、石油醚洗涤、干燥后得3.5g(理论产量3.84g)淡黄色固体,收率91.5%。LCMS(EI)m/e154/156(M+H).1HNMR(DMSO,300MHz)δppm12.53(brs,1H),8.55(s,1H),7.65-7.66(d,1H),6.56-6.57(d,1H)。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201610102660.X一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法