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65277-42-1 / 酮康唑口服制剂有严重肝毒性

国家食药监局31日发布通知,提醒医务工作者、药企及公众警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性问题。

酮康唑口服制剂是咪唑类抗真菌药,在我国上市的有片剂和胶囊剂,规格为200毫克,商品名为“里素劳”。主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病等系统性感染的治疗。

根据国家药品不良反应监测中心发布的第40期《药品不良反应信息通报》,2004年1月1日至2011年7月12日,共有1621例酮康唑口服制剂病例报告。不良反应事件主要为胃肠系统、皮肤及其附件、中枢及外周神经系统、肝胆系统、全身性损害等。其中,严重病例116例,包括死亡病例2例。而肝毒性不良反应的比例高达58.6%,表现在肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等方面。

鉴于酮康唑口服制剂存在严重的肝毒性,国家食药监局建议医护人员和患者只有当其他抗真菌药物治疗无效,且使用的效益大于风险时,才考虑使用本品。同时,患者在治疗前应先进行肝功能检查,且在治疗期间定期检查,监测可能由肝毒性引发的体征和症状,以减少严重不良反应的发生。

此外,患者须严格按照说明书规定的用法用量服药,不得超剂量使用。如出现尿黄、黄疸、食欲减退、倦怠乏力、肝区疼痛、恶心等症状,要立即停药,并及时就医。

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酮康唑相关不良反应记录

酮康唑是新的咪唑类制剂,抗真菌谱广,20世纪80年代中期,学者认为:“本药对肾、肝、心及血液系统等无明显毒性作用,临床用药安全,副作用少见,仅有轻度胃肠道反应以及少数病人出现畏光、皮肤瘙痒、肝功能血清转氨酶轻度升高等,一般不影响继续用药”八十年代初,欧洲及美洲学者报告应用本药治疗1,104例患者患有表浅的及深部的真菌病的病人,未见严重的并发症。但近年来由于国内f临床应用较多,不良反应发生率也多,也较严重。汤光报告认为:本药的不良反应严重,其中最突出的是引起肝坏死,甚至死亡,国内已有多例。汤氏将国内报刊上有关本药不良反应的报道摘引如下:

酮康唑引起亚急性肝坏死致死一例:患者女性,39岁,因拇指患甲癣,于1989年8月14日开始服用里素劳片(即酮康唑),200rag/d。服药后一个月病情好转,服药2个月后出现乏力、肝区不适、厌油腻、黄疸、灰白便等症状。于1989年11月22日疑为肝炎而入北京市第一传染病医院。患者既往无肝病史和肝炎接触史,近期无输血、输液、使用血液制品史,亦无药物过敏史。查体:皮肤、巩膜中度黄染,肝上界于右锁骨中线第六肋间,肋下及边,质软、边缘锐、无明显触痛,肝区叩击痛(+);无腹水征。实验室检查:GPT 1077u,总胆红素13.85mg%,直接胆红素8.45mg%。尿胆红素(++),尿常规WB(:10~13/HP。

入院后给予保肝,退黄疸等药物治疗,但病情逐渐加重。第8天出现肝昏迷、腹水、高度黄疸。第12天肝浊音界缩小。终因肝衰竭、呼吸衰竭抢救无效,而于1989年12月5日死亡。死亡诊断为药物性肝炎,亚急性肝坏死。

酮康唑引起肝损害5例:患者大部分均因甲癣而服酮康唑200mg/d,一个月或两个月以后均自觉乏力、纳差,厌油、肝区痛等,实验室检查均不正常,诊断为药物性肝炎、予以保肝治疗。

酮康唑引起肝损害致死,肝损害合并精神障碍各1例。

酮康唑致肝损害2例:酮康唑致月经提前伴明显增多1例。

酮康唑引起出血性胃炎1例:患者因足癣服本药200rag/d,第三天劳动时,突然脸色苍白,出冷汗、旋即昏厥倒地。当日下午呕血1次、柏油便2次。因病情恶化而行全胃切除术。标本见胃粘膜有弥漫性出血点,病理报告为胃粘膜炎伴出血。

何绥平等以“酮康唑致肝功异常病例分析”为题,发表文章内容摘要如下:酮康唑损害肝脏,报道较多。许多国家药品安全机构均向医生发出警告:要对本药引起的肝脏反应进行严密监测,为此,对门诊用药病人进行了调查分析: (1)一般资料:用药患者94人,其中男35人、女59人,最小年龄为20岁,最大年龄为72岁。原患疾病:甲癣91人,单纯手癣3人,每日口服本药200mg,调查期间用药总量12000mg。

(2)肝功能异常情况:GPT反复升高2例,年龄分别为54岁和57岁,女性病人:GPT升高分别发生在服药后35天和28天,TPT阳性1例,为29岁男性病人。以上3人服药前肝功均正常,无其他药物不良反应史。引起肝功异常发生率为3.19%(3/94)。

(3)讨论:3例肝功异常均发生在服药30天左右。美国对83例酮康唑引起肝毒性分析指出:肝损害可能在治疗期的11~168天之间发生,常见于40岁以上妇女。对服药病人(特别是中年以上女性患者)应密切进行肝功监测。

有关本药引起肝损害的机制尚不清楚。近年有资料表明:酮康唑可能干扰DNA的合成,这可能导致了蓄积的肝损伤,造成肝细胞功能不良。在遗传学上,这种损害的特异性可能由于DNA修复机制决定的差异或由药物代谢的个体差异而引起的。

此外,朱宜南报道酮康唑致月经提前并增多1例;夏冬根报道酮康唑致精神异常1例;刘彦英报道酮康唑致肾上腺皮质功能减退1例;高晓钢等报道酮康唑引起荨麻疹型药疹1例。

【对实验诊断的干扰】可致血清氨基转移酶增高,也可引起血胆红素升高。

【不良反应防治】

(1)对本品过敏者、急慢性肝病患者禁用。下列情况应慎用:①胃酸缺乏(可能引起本品的吸收减少)。②酒精中毒或肝功能损害(本品可致肝毒性)。

(2)治疗前及治疗期间应定期检查肝功能。血清氨基转移酶的升高可能不伴肝炎症状,然而,如果血清氨基转移酶值持续升高或加剧,或伴有肝毒性症状时均应中止酮康唑的治疗。

(3)如同时应用西咪替丁或呋喃硫胺,应至少于服用本品2小时后服用。

(4)本品可引起光敏反应,故服药期间应避免长时间暴露于明亮光照下,可佩戴有色眼镜。

(5)服药期间禁服酒精类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。

(6)肾功能损害者应用本品不需减量。

(7)本品对血一脑脊液屏障穿透性差,不宜用于真菌性脑膜炎的治疗;本品对曲霉、毛霉或足分支菌感染的疗效亦不佳,亦不宜选用。

(8)妊娠禁用。

小知识:

酮康唑是一种咪唑类广谱抗真菌药,市面上销售的商品名称为金达克宁、霉康灵和可宁,通过高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性,从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。对浅部、深部真菌感染均有效,既能抑制真菌生长,也能抑制孢子转变为菌丝体,防止进一步感染。低浓度抑菌,高浓度杀菌。对念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属、孢子丝菌属及毛发癣菌等均有抗菌作用。临床上适用治疗手癣、足癣、皮肤癣、体癣、股癣、鹅口疮、花斑癣及皮肤念珠菌病。
酮康唑洗剂作为皮肤外用药,临床主要用于治疗和预防由马拉色菌引起的各种感染,如花斑癣、脂溢性皮炎和头皮糠疹(头皮屑),并能迅速缓解由脂溢性皮炎和头皮糠疹引起的脱屑和瘙痒。

参考来源:https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB9146879.htm