当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 5470-18-8 > 5470-18-8 / 2-氯-3-硝基吡啶的制备及其在有机合成方面的应用

手机扫码访问本站

微信咨询

5470-18-8 / 2-氯-3-硝基吡啶的制备及其在有机合成方面的应用

背景及概述[1]

2‑氯‑3‑氨基吡啶是一类非常有用的吡啶类衍生物,它是一种重要的医药和农药中间体。它可以作为粘度调节剂,可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、 二氮杂卓类抗艾滋病药、白细胞三烯生物合成抑制剂,并可用作杀虫剂的药物中间体。另外,它及其衍生物也可用作食品添加剂、超高效酰化催化剂等物质的原料,还可直接用作药物及分析检测试剂。

制备[1]

目前,2‑氯‑3‑氨基吡啶的制备方法主要有以下几种:

(1)以3‑氨基吡啶为原料,先在双氧水和盐酸的作用下发生氯化反应,反应结束后,调节反应液到碱性,即得到主产物2‑氯‑3‑氨基吡啶和副产物2,5‑二氯‑3‑氨基吡啶(Schich O.V.,et al.Ber Dt Chem Ges,1936,69:2593~2610)。在专利CN101514185A中公开了一种2‑氯‑3‑氨基吡啶的生产方法,该方法在得到主产物2‑氯‑3‑氨基吡啶后,将副产物2,5‑二氯‑3‑氨基吡啶催化氢化还原成原料3‑氨基吡啶;

(2)以2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料,通过氯化亚锡还原来制备2‑氯‑3‑氨基吡啶(Swinehart C.F.,et al.US3837882,1974);

(3)以2‑氯烟酰胺为原料,通过霍夫曼降解反应而制备2‑氯‑3‑氨基吡啶 (Jose V.C.,et al.ES548693,1986);

(4)以2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料,以Pd‑Fe/TiO2为催化剂进行催化氢化而制备2‑氯‑3‑氨基吡啶(李隽.化学世界,2010,12:748‑751)。

CN201110439864.X提供一种2‑氯代吡啶化合物的制备方法,该方法操作简便、成本较低。其化学反应式为:

2-氯-3-硝基吡啶的制备及其在有机合成方面的应用

具体包括以下步骤:

①N‑烷基‑3‑硝基‑2‑吡啶酮的制备:先将2‑吡啶酮硝化获得3‑硝基‑2‑吡 啶酮,再与烷基碘进行N烷基化反应,得到N‑烷基‑3‑硝基‑2‑吡啶酮;所述烷基为甲基或乙基;

②2‑氯‑3‑硝基吡啶的制备:N‑烷基‑3‑硝基‑2‑吡啶酮在90℃~130℃下缓 慢加入氯化剂进行氯代反应和脱烷基保护反应,得到2‑氯‑3‑硝基吡啶;

③2‑氯‑3‑氨基吡啶的制备:2‑氯‑3‑硝基吡啶经过还原剂还原得到2‑氯‑3‑ 氨基吡啶。

应用 [2-3]

一、用于合成4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物

4‑(2‑吡啶基)哌嗪类化合物是研究或者/和合成针对辣椒素受体(Vanilloid receptor1,TRPVl或VR1)新一类拮抗剂的关键中间体。Vanilloid receptor1(据文献(Neuropharmacology2002,42,873))是短暂受体潜在的离子通道家族中的一员,是研究新型止痛药开发的重要受体。以4‑(2‑吡啶基)哌嗪为骨架研究或者合成Vanilloid receptor1 有效的拮抗剂日益受到广泛的关注,到目前为止,已经有多种以4‑(2‑吡啶基)哌嗪类化合物为骨架的活性结构。CN200810043775.1对4‑(3‑碘‑2‑吡啶基)哌嗪类化合物的合成路线进行了改进,具体改进的合成路线如下反应式所示:

2-氯-3-硝基吡啶的制备及其在有机合成方面的应用

在上述路线中,以2‑氯‑3‑硝基吡啶(9)为起始原料,与N‑叔丁氧羰基哌嗪 和碱在有机溶剂中进行N‑烷基化反应得到1‑叔丁氧羰基‑4‑(3‑硝基‑2‑吡啶基) 哌嗪(11);在还原剂作用下,化合物(11)中的硝基被还原后得到1‑叔丁氧羰基‑4‑(3‑氨基‑2‑吡啶基)哌嗪(12);化合物(12)经重氮化碘代反应得到1‑叔丁氧羰基‑4‑(3‑碘‑2‑吡啶基)哌嗪(8);化合物(8)酸性条件下去保护得到4‑(3‑碘‑2‑吡啶基)哌嗪(7)。本发明所述的合成路线,起始原料2‑氯‑3‑硝基吡啶(9)已经工业化生产、 价格便宜、来源广泛,每步反应的收率高,条件温和,避免了高温或低温的反应。

二、用于制备4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉

含吡啶环的化合物和含吗啉环的化合物均是化学工业的重要原料,广泛应用于医 药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料及其它多种领域。4-(5-溴-3-氟吡 啶-2-基)吗啉分子中含有吡啶环和吗啉环,同时还含有易发生反应的卤原子,可通过偶联 反应等化学反应向目标分子中同时引入吡啶环和吗啉环,因而被广泛用于 GPR40受体活化剂、LSD1抑制剂、Syk抑制剂等药物的合成过程。

CN201711140717.6提供一种新的4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备工艺。解决现有技术中原料价格较高,操作条件要求较高的问题。本发明的技术方案:一种4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备方法,包括:

(1)以2-氯-3-硝基吡啶为原料,经取代反应生成4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉;

(2)4-(3-硝基吡 啶-2-基)吗啉经还原反应生成2-吗啉代吡啶-3-胺;

(3)2-吗啉代吡啶-3-胺经重氮化及取 代反应生成4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉;

(4)4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉经取代反应得到目标化合物4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉。

本发明的有益效果:本发明以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料,经四步反应合成目标化合物。此路线原料价廉易得,操作条件温和易控,产物较易纯化,有利于实际应用。

主要参考资料

[1] CN201110439864.X 一种2-氯-3-氨基吡啶的制备方法

[2] CN200810043775.1 4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法

[3] CN201711140717.6 一种4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备工艺