当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 130-95-0 > 130-95-0 / 奎宁的制备方法及用途

手机扫码访问本站

微信咨询

130-95-0 / 奎宁的制备方法及用途

背景及概述[1][2]

奎宁俗称金鸡纳碱或金鸡纳霜。存在于金鸡纳树及其同属植物的树皮中的一种生物碱。含有奎宁的金鸡纳树皮早在15世纪就已成为广泛用于治疗疟疾的特效药。1820年佩尔蒂埃和卡芳杜首次制得纯品。拉伯首先提出奎宁的结构,1944年伍德沃德和多林完成了它的全合成,证实了拉伯提出的结构。

奎宁的主要用途是治疗疟疾。它能抑制原疟虫,中止疟疾的急性发作。用金鸡纳树皮制备时,可将干燥磨碎的树皮以石灰和氢氧化钠溶液处理,再以石油醚反复提取,在提取液中加硫酸或盐酸使之变成硫酸盐或盐酸盐析出。医疗所用都是奎宁的盐类。硫酸盐供口服,盐酸盐供注射。直到20世纪20年代,它一直是治疗疟疾的较好药剂。但若使用不当,也会中毒,引起头痛、耳鸣、腹泻、皮疹、视力和听力发生障碍等。它对原疟虫只有抑制作用,而无杀灭作用,患者病愈后仍易发作。为此仍在寻求疗效更高的抗疟药物,现已应用的有阿的平、扑疟喹啉、氯喹啉等。中国出产的植物常山中可提取一种常山碱,它的抗疟作用比奎宁大100倍以上,但因毒性大而不能直接服用,正在研究常山碱的结构与药理关系,以找出疗效更高的抗疟药。奎宁还有兴奋子宫、抑制心肌和解热镇痛的作用。除药用外,在分析化学上它可用作铋、铂等金属离子的检出剂,也可用于外消旋有机酸的析分剂。

作用与用途[3][4]

本品能杀灭或控制良性疟及恶性疟原虫的红内期裂殖体,对间日疟的作用最强,对配子体和红外期疟原虫无作用,故只能控制疟疾正常发作而不能根治。另外,对中枢神经系统、体温调节系统、心脏等有抑制作用,对子宫有兴奋作用。生物活性研究表明,奎宁主要作用于寄生虫生命周期中的红内期,能通过多种途径杀灭各种疟原虫红内期裂殖体,有效控制症状。奎宁能聚集于疟原虫溶酶体内,结合H+使自身质子化,从而使溶酶体内pH 值升高,影响疟原虫的生长和繁殖。

奎宁可以抑制血红素聚合酶作用,阻止血红素从溶酶体转移到细胞质,使血红素游离于疟原虫体内,并攻击膜系统,导致疟原虫死亡;奎宁能降低疟原虫氧耗量,抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。奎宁能与疟原虫的DNA 结合形成复合物,抑制DNA 的复制和RNA的转录,从而抑制原虫的蛋白质合成。但是,奎宁不能根治良性疟疾,长疗程可根治恶性疟疾,但对恶性疟疾的配体亦无直接作用,故不能中断传播。除了抗疟作用外,奎宁还具有抑制免疫反应的作用[7],可用于治疗免疫失调类疾病,如红斑狼疮、类风湿性关节炎。有研究者发现奎宁可能对卡波西肉瘤病(Kaposisarcoma)等也有一定疗效,2004 年美国FDA 批准奎宁用于治疗口腔和咽喉疾病以及癌症。

不良反应[5]

1. 口服常见不良反应有头痛、头昏、眼花、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣和烦躁等。长期应用正常量或过量,可能会有较严重心脏反应。心电图上出现QRS波增宽,QT延长,T波改变,传导紊乱或室性心动过速,严重者可发生循环虚脱。肾衰竭可能由循环衰竭引所致。

2. 大剂量摄入中毒或静脉投药时,由于心肌抑制,外周血管扩张,可使血压骤降,呼吸变慢变浅,发热、烦躁不安或谵妄等。

3. 金鸡纳中毒综合征:少数病人对本品过敏,小量就可引起本综合征:耳鸣、头痛、头昏、视力障碍、眩晕综合征。重者可引起心脏传导紊乱、室性心动过速、腹痛、腹泻、呼吸抑制、肾功能减退、暂时性耳聋等。

4. 奎宁黑蒙是最严重的不良反应。首先出现瞳孔扩大,对光反射存在。最明显的表现是视野缩小,甚至视力丧失。眼底检查可见动脉变窄,一般停药后可恢复,少数病人为永久性失明。

5. 少数恶性疟患者使用本品可发生急性血管内溶血,黑尿热伴肾功能损害或肾衰竭致死。

6. 个别病人用药中发生粒细胞减少或血小板减少。罕见过敏性休克发生。有刺激子宫壁的作用,引起孕妇流产。

制备[4]

方法1:从右旋奎宁辛(d-quinotoxine)通过3 步化学反应转化成奎宁的方法

奎宁的制备方法及用途

方法2:以手性化合物 (S)-β-:乙烯基-γ-丁内酯 [(S)-4-vinylbutyrolactone] 为初始物,随后的反应均围绕该手性中心进行,在反应中运用了硅基保护、亲电取代、亲核加成、Wittig 反应、Mitsunobu 反应以及氧化还原反应等合成奎宁。

奎宁的制备方法及用途

主要参考资料

[1] 科学技术社会辞典·化学

[2] 临床医护用药手册

[3] 全科医生药物手册

[4] 郭瑞霞, 李力更, 付炎, 等. 天然药物化学史话: 奎宁的发现, 化学结构以及全合成[J]. 中草药, 2014, 45(19): 2737-2741.

[5] 实用中毒急救数字手册