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1122-58-3 / 4-二甲氨基吡啶

【概述】

4-二甲氨基吡啶(英文名4-dimethylamino-pyridine,简称DMAP)是一种高效催化剂,有反应速度快、反应条件温和、反应收率高、溶剂选择范围广、催化剂用量少等许多优点。被广泛应用于精细化工、化学制药、生物化工、农药等行业。

【理化性质】

DMAP为无色结晶,熔点112~ 113℃ (乙酸乙酯或二异丙醚重结晶),易溶于甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷,1,2-二氯乙烷、丙酮、乙酸,微溶于冷的己烷、环己烷和水。 DMAP的溶液或乳剂涂在兔子皮肤上会引起坏死并严重灼伤兔眼的黏膜,应注意避免与皮肤接触,如不慎触及,可用稀酸洗涤。

【制备方法】

1.双吡啶盐法 该方法以吡啶和氯化亚砜为原料,先制得中间体4-(4-吡啶基)氯化吡啶盐酸盐,再与二甲胺(以下简称DMA)或二甲基甲酰胺(以下简称DMF)反应制得DMAP。目前,国内普遍采用该方法生产,但始终存在产率偏低、操作不便、污染大、三废量多的缺点。其反应式如下:

4-二甲氨基吡啶
图1为双吡啶盐法的反应方程式

2.r-吡啶酮法 以r-吡啶酮作原料,与六甲基磷酰三胺(HMPT)在220℃下反应3~ 4h制得DMAP。该方法的主要原料r-吡啶酮的制备需由草酸二乙酯和丙酮经缩合、水解、氨化、脱羧等步骤,工艺流程复杂,总收率低。其反应式如下:

4-二甲氨基吡啶
图2为r-吡啶酮法的反应方程式

3.4-氯吡啶法 以4-氯吡啶为原料,与DMA反应制得DMAP。该工艺流程短、操作方便,但主要原料4-氯吡啶价格昂贵,来源困难。其反应式如下:

4-二甲氨基吡啶
图3为4-氯吡啶法的反应方程式

4.4-吡啶磺酸法 以4-吡啶磺酸为原料,在氯化锌存在下,与二甲胺反应制得DMAP。该方法同样存在原料来源困难,价格昂贵,产率低的缺点。其反应式如下:

4-二甲氨基吡啶
图4为4-吡啶磺酸法的反应方程式

5.4-苯氧基吡啶法 以4-苯氧基吡啶为原料,在HBr存在下,在200~ 210℃与二甲胺反应制得DMAP。该方法原料来源困难,反应条件苛刻,难以工业化生产。其反应式如下:

4-二甲氨基吡啶
图5为4-苯氧基吡啶法的反应方程式

6.4-三甲硅氧基吡啶法 以4-三甲硅氧基吡啶为原料,以HgCl2为催化剂,与二甲胺反应得到DMAP。该方法主要缺点是原料来源困难,催化剂污染大,难治理。其反应式如下:

4-二甲氨基吡啶
图6为4-三甲硅氧基吡啶法的反应方程式

7.4-氨基吡啶法 以4-氨基吡啶为原料,与硫酸二甲酯反应得到DMAP。该方法操作简便,但合成收率很低,且4-氨基吡啶价格昂贵,因此,不适合工业化生产。其反应式如下:

4-二甲氨基吡啶
图7为4-氨基吡啶法的反应方程式

8.4-氰基吡啶法 以4-氰基吡啶为主要原料,首先与2-乙烯基吡啶季胺化,再与二甲胺反应,最后用碱处理得到高产率,高纯度的DMAP,未反应的原料2-乙烯基吡啶在装置中循环作用。

【应用】 

DMAP作为催化剂,可应用于下列几类反应:

1.酰化反应 DMAP不仅能够催化简单反应物的酰化反应,还能够显著提高一些高位阻、低活性的醇、酚的酰化反应的反应的速率和收率,DMAP作催化剂可使很多酰化反应的产率达到90%以上,且反应条件温和,在室温下即可实现.

2.酯化反应 羧酸和醇的酯化反应需要在较高的温度下进行.而在DMAP催化剂作用下,在室温下即可快速进行.如当氨基酸的酯化反应需在高温下方可进行,但高温下易得到消旋化产物.当加入DMAP时,不仅低温下快速酯化,而且避免了在反应过程中原料和产物的消旋化,大大提高了反应收率.

3.醇和酚的醚化反应 DMAP还可用来催化醇和酚的醚化反应. 例如以DMAP为催化剂催化醇与三苯甲基氯化物的醚化反应,收率可提高20%~30%. 以DMAP为催化剂催化酚与碳酸二甲酯的反应,不仅可避免使用高毒的硫酸二甲酯的使用,而且反应完全,除目标产物外,副产物为 CO2、甲醇,无三废产生. 4.大环化合物的合成 DMAP 催化合成某些天然大环化合物,不仅可以明显地改善反应条件,而且产率及产品纯度都有明显提高.

【用途】

1.DMAP在医药合成中的应用

(1)催化合成三-O-乙酰化红霉素 利用DMAP及弱碱阴离子交换树脂复合催化剂反应,与通常方法相比有简单、快速、收率高的特点。反应时间由10天减少到10小时,收率高达95%。

(2)在炔诺酮醋酸酯合成中的应用 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)是高效酰化剂,可使化合物中的叔醇基团直接酯化,得到高产率、高纯度的酯化产物。以炔诺酮和醋酐为起始原料,用DMAP作酰化剂,直接使炔诺酮的17-位羟基酰化得到炔诺酮醋酸酯。该方法反应条件温和,避免由于水解反应而影响产品纯度和质量,操作简便,产率高,得到高纯度的白色针状炔诺酮醋酸酯的结晶。

(3)在苯甲酰苯巴比妥合成中的应用 采用苯巴比妥银盐和苯甲酰氯在无催化剂条件下反应合成,产率约为20%。以苯巴比妥、苯甲酰氯为原料,用DMAP(4-二甲氨基吡啶)作催化剂,三乙胺作为缚酸剂合成苯甲酰苯巴比妥,产率64%,含量99%。

(4)在乙酰螺旋霉素原料药合成中的应用 直接采用 4-二甲氨基吡啶作催化剂,在碱性条件下用酯提取,然后用甲醇脱酰,精制,产品为体内活性大、血浓度高且毒副作用小的单乙酰螺旋霉素。 催化剂用量少,并可减少反应步骤,缩短生产周期 2-3 倍,提高收率,降低劳动强度,有利于劳动保护和三废处理。

(5)在抗哮喘药物环索奈德合成中的应用 在新药合成过程中发现用DMAP作为催化剂,对17α-羟基酯化时有着意想不到的效果。通常情况下,21位羟基与17α-羟基与原酸酯反应成环,再在草酸或稀盐酸下水解得到17位和21位单酯,再酯化,柱层析才能得到。而用DMAP为催化剂,在40℃酯化,副反应11位羟基仅有少量酯化,可在石油醚-乙醚体系中重结晶除去。减少了操作步骤,提高产品的收率。

(6)催化合成苯甲酸苯酯 苯甲酸苯酯在一定条件下可重排位4-羟基二苯酮,是抗肿瘤药物枸橼酸托瑞米芬的关键中间体。苯甲酸和苯酚在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下,用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂合成苯甲酸苯醋,反应条件温和,时间短,后处理容易,产率高。

(7)其他 4-二甲氨基吡啶(DMAP)在合成新型具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶、治疗血吸虫病药物α-呋喃丙胺、长效非去极化型肌松药泮库溴铵、原料药水杨酸苯酯、抗肿瘤新药康普瑞汀A-4磷酸酯等具起了重要作用。

2.DMAP在食品添加剂合成中的应用

(1)甜味剂 (2)食用香精 (3)防腐剂 (4)凉味剂 (5)增稠剂 (6)功能食品添加剂

3.DMAP在香料合成中的应用

(1)化妆品香料 (2)烟用香料

4.DMAP在材料合成中的应用

(1)涂料 (2)助剂 (3)液晶材料

5.DMAP在农药合成中的应用

(1)在除草剂上的应用 N-酰基丙氨酸类衍生物具有高效的杀虫、杀菌和除草等生物活性,因其生物活性广泛而越来越引起人们的兴趣.其中5-芳基-2-呋喃甲酸及其衍生物是具有较高除草活性的基团.为了寻找较高活性的新型农药的先导化合物,在丙氨酸的N端插入5-邻氯苯基-2-呋喃甲酸,在其C端连接取代苯胺,采用N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)作酰化的脱水剂,用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作脱水促进剂加快反应速率,合成了10种化合物,初步测得结果表明,该化合物具有一定的除草性.DMAP在其合成过程中作为催化剂,起到催化作用,缩短了反应时间,提高了反应速率.

(2)在杀菌剂上的应用 苯并咪唑及其衍生物是广泛使用的农用杀菌剂、植物病毒抑制剂、杀真菌剂和驱虫剂。选择 Et3N 三乙胺作缚酸剂,DMAP 作为催化剂,合成了三个苯并咪唑苯氧乙酸乳糖酯化合物.

(3)在杀虫剂上的应用 DMAP作为酰化催化剂对酰化反应有着极强的催化作用,在杀虫剂的合成工艺中得到广泛的应用. 有机磷杀虫剂合成中最重要的单元反应就是磷酰化反应.4-二甲氨基吡啶可使许多磷酰化反应在较为温和的条件下进行,获得高纯度高产率的磷酰化产物,同时可以缩短反应时间,减少副产物,降低生产成本.使用DMAP或含DMAP的复合催化剂体系,可显著地提高磷酰化工艺的产品纯度和生产效率.DMAP不但对磷酰化有显著的催化作用,对菊酞氯合成拟除虫菊酯亦有明显的催化活性.

【主要参考资料】

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[4]段湘生,曾文平,聂萍.4-二甲氨基吡啶的合成及应用[J].精细化工中间体,2001(05):5-8.

[5]曹志勇,吴光华.4-二甲氨基吡啶(DMAP)在医药合成中的应用[J].精细化工原料及中间体,2010(03):10-12.

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