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【背景及概述】[1][2]
间溴苯酚化学式C6H5BrO，分子量173.00700，CAS号91-20-8，白色至灰白色固体，密度1.63 g/cm3，熔点30 °C，沸点236°C(lit.)，闪点236°C(lit.)，折射率1.595-1.599，易溶于水，可用作有机合成中间体、溶剂。间溴苯酚是合成非吗啡类强效镇痛药盐酸曲马多，三芳基甲烷噻吩类抗结核病药及4-芳基哌啶类抗瘙痒药的原料。间溴苯酚的传统合成方法以硝基苯为原料，经过溴代、还原、重氮化、水解制取，总收率为12%。还可由间氨基酚重氮化、溴代而得。将间氨基酚溶于硫酸，冷至10℃以下，滴加亚硝酸钠水溶液。重氮化反应后过滤，滤液用溴化亚铜水解。然后蒸馏，收集蒸出液加食盐后过滤，滤液用乙醚提取，提取液干燥，蒸馏回收乙醚，再蒸馏出间溴酚。如果吸入间溴苯酚，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。
【应用】[2][3][4]
间溴苯酚是一种有机合成中间体，是一种农药及医药的原料，可用来合成间溴苯甲醚；它也是合成抗癌镇静止痛药曲吗多的主要中间体，并可用于其他医药、染料及有机合成中。间溴苯酚是合成非吗啡类强效镇痛药盐酸曲马多，三芳基甲烷噻吩类抗结核病药及4-芳基哌啶类抗瘙痒药的原料，其应用举例如下：
1. 用于合成间溴苯甲醚，具体包括以下工艺步骤，
a. 选取一1000L的反应釜作为反应容器。
b. 称取390-410kg氢氧化钠溶液和490-510kg间溴苯酚溶液置放于步骤a 中的反应容器中，开启搅拌使得混合物溶解。
c. 将步骤b中搅拌结束的混合物料中夹套通入蒸汽进行加温，将釜内温 度控制在55-65℃。
d. 继续搅拌釜内混合物，并且在搅拌的同时滴加350-400kg硫酸二甲酯，在2.5-3.5h之内将硫酸二甲酯滴加完毕，滴加完毕后，继续反应2.0h。
e. 将步骤d中反应后得到的产物进行冷却，然后将冷却后的产物放入油 水分离器中静置4.0h分出油层和水层。
f. 将步骤e中的油层取出待用，水层采用190-210kg的乙醚进行萃取，将 萃取后的乙醚层采用无水氯化钙进行干燥后投入蒸馏釜中进行蒸馏。
g. 将步骤f中蒸馏后的残余物与待用的油层合并并且投入精馏塔中进行 减压蒸馏，收集馏分即为间溴苯甲醚成品。
2. 用于合成2，4-二羟基苯乙酸，制备方法是以间溴苯酚和乙醛酸为起始原料，在碱性溶液中发生缩合反应，经酸化后得到对羟基邻溴扁桃酸，对羟基邻溴扁桃酸进一步经还原 剂还原得到对羟基邻溴苯乙酸，对羟基邻溴苯乙酸在碱性溶液中经催化剂催化发生溴的羟 基化反应，酸化后得到2，4-二羟基苯乙酸，具体包括下述步骤：
(1) 在碱A的溶液中，以间溴苯酚(结构式一)和乙醛酸为原料，在一定温度下发生缩合反应；反应完毕后，冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH＝1，再用甲苯洗涤，用乙酸乙酯萃 取，浓缩，得到2-溴-4-羟基扁桃酸(结构式二)；
(2) 将2-溴-4-羟基扁桃酸与还原剂B混合，搅拌加热反应一定时间；反应完毕后，倒入水中，加热溶解，冷却至室温，抽滤、洗涤、重结晶，得到2-溴-4-羟基苯乙酸(结构式三)；
(3) 2-溴-4-羟基苯乙酸在碱C的溶液中及催化剂D存在下，于一定温度下进行反应；反应完毕后冷却至室温，过滤，收集滤液，滤液用稀盐酸酸化至pH＝3，抽滤、洗涤、重结 晶，得到2，4-二羟基苯乙酸
【制备】[1]
间溴硝基苯用相转移催化法，一步合成间溴苯甲醚，然后脱甲基，制备间溴苯酚，总收率为32% 。具体步骤如下：
1) 间溴硝基苯的合成
取硝基苯12.3 g(10.20 mL 0.1 moL)和66% 的硫酸12.3 g(81.56 mL)，水浴加热30～35 ℃，分批缓慢加入15 g(0.1 moL)溴酸钠，颜色由浅红黄色变为浅黄。浅黄了再继续加溴酸钠，直到加完，再反应4 h，出现晶粒。反应结束后，将橘红色结晶取出，先用大量水冲洗，然后用乙醇重结晶活性炭脱色，得到淡黄色结晶16 g，收率79%。
2) 合成间溴苯甲醚
取环己烷40 mL，甲醇3.84 g(0.12 moL) ，固体氢氧化钾15.8 g(0.28 moL)和相转移催化剂四丁基氯化铵(PTC)5.05 g(0.018 moL)加入到带有搅拌器的三口烧瓶中，于55 ℃滴加溶有间溴硝基苯18.1 g(0.09 moL)的环己烷溶液100 mL，而后60 ℃反应2.5 h，反应体系中要不断鼓入空气。冷却，水洗，盐酸溶液洗去四丁基氯化铵，再水洗，无水MgSO4 干燥。旋蒸出去溶剂，得淡黄色液体13.7 g，收率81.4%，
3)合成间溴苯酚
将制备盐酸吡啶固体10 g(0.087 mol)放入烧瓶中，取3 g(0.016 mol)间溴苯甲醚，在190 ℃条件下，密闭氮气保护下搅拌5 h。待反应体系冷却，将反应液倒入少量的碱溶液中在冰浴中搅拌。用二氯甲烷萃取出杂质。取水层加酸调节pH，当pH接近中性偏酸的时候有棕色油状沉淀产生。用二氯甲烷萃取出产物，用无水MgSO4 干燥24 h，过滤出萃取液用旋蒸除去二氯甲烷得到最终产物间溴苯酚1.4 g，收率50%，
【主要参考资料】
[1] 王晶, 张小朋, 杨波. 间溴苯酚合成工艺的改进[J]. 應用化工, 2010, 39(6): 934-935.
[2] 樊培仁；樊彬；朱俊飞；陈新志；李银革；刘伟.一种间溴苯酚的生产方法及其生产装置. CN200710066702.X，申请日2007-01-15
[3] 张学永；陆建新；靳民；张广生.一种间溴苯甲醚合成的生产工艺. CN201410242523.7，申请日2014-06-03
[4] 邹永；徐田龙；魏文；盛剑飞；位文涛.一种2，4-二羟基苯乙酸的制备方法. CN201511022024.8，申请日2015-12-29