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1003-68-5 / 2-羟基-5-甲基吡啶的制备和应用

背景及概述[1]

2-羟基-5-甲基吡啶是一种医药中间体,可用于制备吡非尼酮。吡非尼酮是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物,是一种白色或淡黄色结晶性粉末。其能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成;且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效;同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。

2-羟基-5-甲基吡啶的制备和应用

制备[1-3]

报道一、

(1)将2-氨基-5-甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀,冷却至-4℃-3℃,加入酸性溶液保温反应;反应完全后,加热水解并冷却,然后用质量分数为30%的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5,采用第一溶剂萃取有机相,干燥、减压浓缩得到2-羟基-5-甲基吡啶粗品;

(2)在2-羟基-5-甲基吡啶粗品中加入第二溶剂,加热回流,冷却析晶,抽滤、干燥,制得2-羟基-5-甲基吡啶纯品。

报道二、

将21.6g 2‑氨基‑5‑甲基吡啶、20.7g重氮化试剂亚硝酸钠和40g5℃的冷水在 搅拌器内混合均匀调成糊状,然后加冰将糊状物冷却至0℃,然后将糊状物缓慢 倾入不断搅拌的质量百分比浓度为12%的盐酸溶液中,0℃搅拌反应1h,使之反 应完全。然后加热至95℃反应30min后再冷却至20℃,之后用质量百分比浓度 为50%的氢氧化钠溶液调至pH 7,再加热至60℃,用乙酸乙酯150ml×5萃取, 合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得淡黄色固体粗品18.4g; 然后加入无水乙醇55ml,加热回流1h,冷却至2℃,析晶6h,抽滤,再用无水 乙醇洗涤,50℃干燥8h得微黄色结晶2‑羟基‑5‑甲基吡啶15.3g,收率70.2%。

报道三、

原料配制:称取1000g含量95%的5-甲基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮,将其投入装有1000g氯苯的四口瓶中,搅拌使其完全溶解待用。

吡啶酚合成:反应过程采用连续流微通道反应器,按照原料吡啶酮氯苯液与氯气物质的量比1:1.05同时进料,前3块板温度50℃,后3块板温度160℃,在第4块板泵入吡啶酮等质量的碳酸钠水溶液(碳酸钠含量10%)。通过调节泵的流量来控制反应物料的停留时间为90s,吡啶酚氯苯液连续出料收集,向其中加入DMF(占吡啶重量的12%)用于下一步反应。

应用[1-3]

应用一、2-羟基-5-甲基吡啶可用于制备吡非尼酮

报道一、

(1)将2-羟基5-甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀,加热反应,抽滤、减压浓缩,制得吡非尼酮粗品;

(2)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂,加热溶解,冷却至-5-5℃析晶1-1.5h,抽滤,干燥,即得吡非尼酮纯品。

报道二、

将2‑羟基‑5‑甲基吡啶15.0g与50.5g碘苯,22.4g无水碳酸钾,0.23g铜粉, 混合搅拌,加热至180℃保持8h,抽滤,滤液减压浓缩,得吡啡尼酮粗品;然 后向吡啡尼酮粗品中加入50ml乙酸乙酯,加热溶解,冷却至0℃搅拌析晶2h, 抽滤,乙酸乙酯洗涤,60℃干燥8h得浅棕色固体20.1g;然后加入水80ml,搅 拌,加热至80℃保持30min,加入无水乙醇10ml,继续加热回流1h,加入活性 炭2.0g脱色30min,过滤,滤液冷却至0℃析晶8h,抽滤,用无水乙醇洗涤, 60℃干燥8h得类白色结晶吡非尼酮17.3g,收率67.9%。

应用二、2-羟基-5-甲基吡啶可用于制备2-氯-5-甲基吡啶

2-氯-5-甲基吡啶是一种非常有应用价值的有机中间体,己广泛应用于农药、医药、精细化工等领域。2-羟基-5-甲基吡啶可用于制备2-氯-5-甲基吡啶,方法如下:

2-氯-5-甲基吡啶的合成:反应过程采用连续流微通道反应器,按照光气与2-羟基-5-甲基吡啶物质的量比1.1:1,同时进料吡啶酚氯苯液与30%固光氯苯液,微反应器采用4块反应板,1块冷却板,设定循环介质温度180℃,停留时间60s,收料至带冷凝装置的1000mL四口瓶中,设置冷媒温度-15℃。以吡啶酮为原料计收率为93.5%,选择性99.1%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911356509.9 一种高纯度吡非尼酮的制备方法

[2] [中国发明] CN201110447487.4 一种吡非尼酮的制备方法

[3] [中国发明] CN201910283873.0 一种制备2-氯-5-甲基吡啶的方法