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102518-79-6 / 石杉碱甲的作用机制总结

石松科植物蛇足石杉(Huperzia serrata)民间常用于治疗肺炎、肺脓肿、劳伤吐血、痔疮便血、跌打损伤等症。石杉碱甲由石杉的酚性部分中提取分离,具有退热、止血、续筋、除湿、消瘀功效。1993年,石杉碱甲获美国食品药品管理局(FDA)批准上市;1996年,我国按二类新药批准其用于治疗阿尔茨海默病(AD),属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂。

石杉碱甲相对分子质量小,脂溶性高,易透过血脑屏障,进入中枢神经系统后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位,其药理作用具有多靶点性。其除抑制乙酰胆碱酯酶活性外,还可拮抗β-淀粉样肽(Aβ)、过氧化氢等神经细胞毒物诱发的氧化应激和细胞凋亡,通过激活蛋白激酶C(PKC)信号转导途径激活α-分泌酶促进β-淀粉样前体蛋白(APP)以非淀粉样变性方式分解产生sAPPα,减少Aβ介导的毒性反应,而sAPPα能有效促进细胞的增殖,轴突的生长,保护神经细胞。

石杉碱甲的作用机制总结

具体作用机制

1.抗乙酰胆碱酯酶作用

石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶有高选择性抑制作用,从而减少乙酰胆碱的水解,并通过激活N受体或突触前膜上M受体及拮抗突触后膜上M受体,使胆碱功能增强。另外,通过补充乙酰胆碱前体,增加乙酰胆碱的合成,兴奋胆碱能神经元,从而增强AD患者学习记忆能力,改善认知行为功能。乙酰胆碱酯酶有多种分子亚型,哺乳动物大脑中存在G4型和G1型,G4型为主,约60%~90%分布在神经细胞外液中,尤其是在神经突触间隙。

Zhao等比较了石杉碱甲、他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和毒扁豆碱对大鼠颅内皮质、海马、纹状体部位不同亚型的AChE的抑制作用,结果显示,石杉碱甲对G4型乙酰胆碱酯酶的抑制作用明显强于G1型,即石杉碱甲对G4型具有更高的亲和力。由此可见,石杉碱甲在乙酰胆碱能神经元突触间隙能充分抑制乙酰胆碱酯酶,提高乙酰胆碱浓度,对AD患者认知损害和记忆减退的改善效果更明显。

2.抗氧化作用

Aβ主要通过氧化应激作用对神经细胞产生毒性,致使后者凋亡。洪思佳等发现,AD患者脑组织尸检,海马梨状核、杏仁核等脑区脂质过氧化明显升高,超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性明显下降。而Zhang等发现,石杉碱甲可提高神经细胞生存率和抗过氧化物酶(如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化物酶)活性,同时减少丙二醛等脂质过氧化产物。提示,石杉碱甲抗Aβ神经毒性主要通过提高抗过氧化酶活性实现。

3.调节APP蛋白代谢,保护神经细胞

APP的代谢主要有二条途径,一是非淀粉样变性途径,即α-分泌酶和γ-分泌酶分解APP产生膜结合APP(CTF-C83)和可溶性APP(sAPPα)。CTF-C83内含Aβ序列,sAPPα则具有神经保护和营养活性,能有效促进细胞增殖,轴突生长,抑制细胞内钙超载所致的细胞损害,有利于延缓AD损害进展;二是淀粉样变性途径,即β-分泌酶和γ-分泌酶分解APP产生Aβ。

研究显示,乙酰胆碱通过与M1型或M3型乙酰胆碱受体结合,激活细胞内PLC-PKC信号传导途径,经PKC磷酸化的酪氨酸激活α-分泌酶,增加sAPPα分泌[6]。细胞模型试验证明,石杉碱甲通过激活PKC信号传导途径,激活α-分泌酶,促进APP以非淀粉样变性方式分解产生sAPPα,并且抑制Aβ的生成。这与石杉碱甲结合乙酰胆碱酯酶周围位点,干扰乙酰胆碱酯酶与Aβ复合体形成,减少Aβ介导的毒性反应有关。

4.抗凋亡作用

史清海等发现,石杉碱甲通过下调海马组织中促凋亡因子Bax表达,上调抗凋亡因子Bcl-2表达,对急性低压、低氧导致的大鼠大脑海马神经元凋亡具有缓解作用,可改善模型大鼠的空间学习与记忆能力。

文献来源:

[1]徐红冰, 王晓 平, 刘皋林. 石杉碱甲的药理研究及临床应用[J]. 世界临床药物,2014(1):60-63.