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103041-38-9 / N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯的制备

背景及概述[1]

N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯又叫3-(吡啶-2-氨基)丙酸乙酯,是医药领域中非常关键的中间体。比如达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate)是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司开,于2008年4月在德国和英国率先上市,这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。而3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯就是合成达比加群酯的一个关键中间体,而N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯是合成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的关键原料。

制备[1-2]

报道一、

N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯的制备

向100ml的三口瓶中依次加入20.0g2-氨基吡啶、276.8ml丙烯酸乙酯和6.36ml冰醋酸,外温升至85℃,内温80℃,搅拌过夜,hplc监控反应,12h后,2-氨基吡啶反应完全,将体系降至室温,然后加入110ml2NHCl搅拌,搅拌过程中有一些放热,30min后加入50ml乙酸乙酯萃取,分液,收集水相,然后再用50ml乙酸乙酯对水相洗涤,分液,合并水相,然后在搅拌下加入15.8g碳酸钠固体和100ml乙酸乙酯进行萃取,分液收集有机相,再用25ml乙酸乙酯对水相进行萃取,合并有机相,旋干乙酸乙酯。然后加入34gDMF和170g水,搅拌1h后抽滤,得到N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯,产率80%,hplc纯度98%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=3.9Hz,1H),7.36(t,J=7.1Hz,1H),6.53(t,J=5.5Hz,1H),6.36(d,J=8.3Hz,1H),4.91(s,1H),4.21-4.03(m,2H),3.68-3.52(m,2H),2.60(dd,J=8.0,3.8Hz,2H),1.34-1.05(m,3H).

报道二、

(1)在500mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子,称取50g邻氨基吡啶置于瓶中,加入50mL无水乙醇;

(2)搅拌,待固体溶解或者大部分溶解后,向步骤(1)中加入56.5mL丙烯酸乙酯;

(3)搅拌片刻,缓慢滴加9mL三氟甲磺酸;

(4)加氮气保护,于120~160℃的油浴中搅拌回流反应18h;

(5)待反应完成后,反应液在温度为35~40℃,压力为0.09~0.1MPa下用石油醚洗涤后进行减压浓缩;

(7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状晶体。

白色片状晶体即为N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯,收率80%,纯度99%(HPLC)。

参考文献

[1][中国发明]CN201410136663.63-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成方法

[2][中国发明]CN201510319624.4一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法