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104706-47-0 / (R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的应用

背景及概述[1]

(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐为吡咯衍生物,可由反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料脱羧得到。(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐可用于制备氢溴酸达非那新,氢溴酸达非那新是由瑞士 Novartis公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂,2005年首次在德国上市, 临床用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症。

制备[1]

(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的应用

在反应釜中加入1.44kg(10.98mol)L-羟基脯胺酸(2)、5.545kg环己醇、 0.093kg环己烯酮,搅拌,升温至140℃,弃去低沸点馏分,使反应体系温度 达到154℃,保持此温度回流6小时,TLC控制反应进程,展开体系为甲醇: 氨水=20:1。反应终止,降温到40℃,加入2.89kg纯化水,降温到20℃,加 入2.88kg二氯甲烷,搅拌20分钟,静止,分相,得上层水相为产物(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(3)。再用2.89kg纯化水提取二氯甲烷层3-4次,TLC控制反 应进程。合并水相,用4.8kg二氯甲烷萃取水层,得到水相TLC检测为单一 产物点。

应用[1]

用(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐制备氢溴酸达非那新方法如下:

(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的应用

(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(3)与对甲苯磺酰氯反应得到1-对甲苯磺酰基-3-(R)-(-)-羟基四氢吡咯(4)。中间体(4)和对甲基磺酸甲酯在三苯基膦,偶氮二甲酸二乙 酯存在的条件下反应得到1-对甲苯磺酰基-3-(S)-(-)-对甲苯磺酰氧基四氢 吡咯(5)。中间体(5)与二苯乙腈反应得到3-(S)-(+)-(1-氰基-1,1-二 苯基甲基)-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯(6),脱保护得到3-(S)-(+)-(1- 氰基-1,1-二苯基甲基)四氢吡咯(7),然后在硫酸中水解并用酒石酸拆分,得到3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)四氢吡咯(9)。中间体(9)与5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃反应得到达非那新碱基,再与氢溴酸成盐得到氢溴酸达非那新(1)

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201210286916.9 达非那新中间体的合成方法