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106261-49-8 / 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的制备方法

背景及概述[1]

4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐为制备甲磺酸伊马替尼的一个关键中间体。甲磺酸伊马替尼(imatinibmesilate),化学名为4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替尼为小分子酪氨酸激酶(TK)抑制剂,其作用机制是针对酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型,选择性结合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化区的核苷酸结合窝中,竞争性地阻止酪氨酸激酶与ATP结合。能识别酪氨酸激酶的激活环的灭活构象,并与之特异性结合,防止自我磷酸化与酪氨酸激酶底物的磷酸化,降低酪氨酸激酶活性,抑制或控制肿瘤的发生,临床上用于治疗慢性髓细胞白血病(CML),由瑞士诺华(Novartis)公司开发,于2001年获得FDA批准上市。

制备[2]

方法1:一种4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法,其包括如下步骤:

(1)、将4-甲基哌嗪加入到正丁醇中,再在20~40℃加入对氯甲基苯甲酸,然后在30~40℃进行保温反应,中控对氯甲基苯甲酸含量小于1%反应结束,反应结束后反应液通过减压浓缩蒸出多余的4-甲基哌嗪和正丁醇,剩余物中加入对氯甲基苯甲酸重量1~3倍的水,再用浓盐酸中和pH=1~2,再加入对氯甲基苯甲酸重量8~12倍的甲醇,再升温至50~65℃溶解,然后降温至0~10℃析晶,过滤得固体结晶,固体结晶用对氯甲基苯甲酸重量1~2倍的甲醇洗涤,再在50~60℃干燥得粗品;

(2)、将上述制得的粗品加入到对氯甲基苯甲酸重量2~5倍的水中,升温至50~60℃搅拌溶解,然后2~5小时内滴加甲醇、乙醇或者异丙醇,甲醇、乙醇或者异丙醇的滴加量为对氯甲基苯甲酸重量的10~15倍,滴毕,缓慢降温至0~10℃析出白色固体,过滤得白色固体,白色固体在50~60℃烘干得成品4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐。

方法2:将对氰基氯苄(1g,6.6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂(10mL,混合溶剂中乙醇:水=2:1)中,加入甲基哌嗪(1.2eq,0.792g,7.92mmol),在70℃下加热反应,反应时间为1-2小时,冷却至室温,回收大部分乙醇,得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈,加入氢氧化钠(6eq,1.584g,39.6mmol),在70℃下加热反应,待反应完,冷却至室温,在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至pH=1,加入氯化钠至饱和,冷却析出固体,过滤,干燥,即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐(2.0g)。

主要参考资料

[1] CN201510253597.5伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺

[2] CN201710135495.2一种4?(4?甲基?1?哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法