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1074-86-8 / 吲哚-4-甲醛的制备

背景及概述[1]

吲哚-4-甲醛是一种重要的医药和有机化工中间体,可以合成许多具有生理活性和药理活性的化合物,如麦角灵类化合物可用于治疗帕金森氏症(或称作震颤性麻痹症)和阻止促乳释放素的释放。目前,国内外合成吲哚-4-甲醛及其衍生物主要有以下几种方法:(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料,经L-B法先合成吲哚-4-甲酸甲酯,再用异丁氧基氢化铝或者氢化铝锂还原得4-羟甲基吲哚,最后用活性MnO2或高锰酸钾氧化得到吲哚-4-甲醛;(2)以2-甲基-3-硝基苯腈为原料,同样用L-B法先合成4-氰基吲哚,再氢化还原得4;(3)以4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚为原料经加氢、脱氢、碱化制得吲哚-4-甲醛。

结构

吲哚-4-甲醛的制备

制备

1)2-甲基-3-硝基苯甲醇(1)的合成

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000mL三口瓶上加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯39.0g(0.2mol),叔丁醇600mL和NaBH419.0g(0.5mol),加热至回流,滴加CH3OH150mL,滴毕,继续回流反应1h。混合物冷至室温后加适量水,减压蒸除溶剂,向残留物中加入水和氯仿,分出有机层,无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂,冷却,固化得黄色固体130.7g,产率91.9%,m.p.69℃~71℃。

2)2的合成

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL三口瓶中加入铬酐-吡啶络合物38.8g和CH2Cl2200mL,搅拌下加入含120g(120mmol)的CH2Cl2溶液130mL,反应1.5h(TLC跟踪)后加入乙醚100mL。倾出上层清液,残余物用少量乙醚洗涤两次,合并到上述清液中。在该清液加活性碳10g回流0.5h,滤去活性炭,滤液减压蒸除溶剂,冷却固化,经乙醇/水重结晶得类白色固体214g,产率71.1%,m.p.54℃~56℃。1HNMR:δ=2.77~2.81(s,3H,CH3),7.50~8.07(m,3H,ArH),10.38(s,1H,CHO)。

3)3的合成

在装有分水器的250mL烧瓶中加入214g(85mmol),甲苯100mL及对甲苯磺酸0.5g,加热回流反应6h,待分水器中分出大约2mL水时停止反应。冷却反应液并分别用饱和Na2CO3溶液和水洗涤,分出甲苯层,用无水Na2SO4干燥过夜,减压蒸去部分甲苯后冷却结晶得浅黄色固体315g,收率85.7%,m.p.62℃~64℃。1HNMR:δ=2.54(s,3H,CH3),4.07~4.18(m,4H,OCH2CH2O),6.03(s,1H,CH),7.28~7.84(m,3H,ArH)。

4)吲哚-4-甲醛的合成

在安装有缩合反应装置的250mL三口瓶中加入314g(67mmol),DMFDMA16g(130mmol),DMF80mL,六氢吡啶8.5g(100mmol),通N2保护,加热至130℃~140℃反应5h(TLC跟踪反应)。反应完毕后减压蒸除DMF以及过量的DMFDMA得到一红色油状物质,向此红色油状物质中加入80mLCH3OH,2.5gRaney-Ni,加热至45℃~50℃时滴加80%水合肼40g(控制反应温度在50℃~55℃),滴毕,继续在此温反应2h~3h后加5g活性炭回流0.5h,滤去Raney-Ni和活性炭,滤液蒸去CH3OH,残液用乙醚提取(4×25mL),乙醚层依次用稀盐酸、稀氢氧化钠溶液和水洗涤,无水Na2SO4干燥过夜,蒸除乙醚,冷却即得黄色固体吲哚-4-甲醛1.5g,收率15.8%,m.p.140℃~142℃(Lit.142℃)。HPLC(97.8%)。1

HNMR(DMSO-d6):δ=7.10~7.79(m,5H,ArH),10.19(d,1H,CHO),11.62(s,1H,NH)。

主要参考资料

[1] 吲哚-4-甲醛的合成新方法