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1124-11-4 / 川芎嗪的应用

背景[1]

川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱,化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪,简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用,目前已引起国内外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病,如脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。

川芎嗪为无色针状结晶,分子量为138.20。熔点为80-82℃(显微测定),沸点为190℃,密度为1.080g/cm3。具有特殊异臭,有吸湿性,易升华。易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸,微溶于乙醚,不溶于冷水。

目前川芎嗪制备方法主要有三类:一类是生物法,主要以葡萄糖为原料,经由微生物发酵制得的天然产品;一类为分离提纯法,六十年代,Kosuqe等从枯草杆菌代理产物中分离出川芎嗪,随后又从发酵大豆、可可豆、烟草等中分离出川芎嗪,我国主要是从川芎中分离提纯;另一类为化学合成法,大多以2,3-丁二酮,2,3-丁二胺或者丁酮与亚硝酸乙酯为原料合成。

生物法缺点在于收率低,生产工艺复杂;而分离提纯法的提取过程繁杂,需消耗大量的有机溶剂,且在排放物中残留大量有机溶剂,对环境污染大,由于川芎嗪熔点低、易挥发的特点,常压蒸馏会随水蒸气馏出,从而使得生产成本高、产率低。化学合成法中也有较多的制备方法,但往往反应时间长、能耗大、收率低,例如专利CN200610054510.2提供了一种川芎嗪的制备方法,以3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、乙醇为原料,N2保护,以二氧化锰或氧化铜为氧化剂,后处理通过两次减压蒸馏得到产物,反应时间长、能耗大、收率小于72%。

川芎嗪的应用

应用[3]

川芎嗪(Ligustrazine),又名四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine),是目前心血管临床中常用的一种重要药物,具有抗血小板聚集和解聚,扩张小动脉,改善微循环、脑血流和活血化瘀作用,用于缺血性脑血管疾病,如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞引起的脑梗死。

目前用于临床的川芎嗪有两种口服制剂,即片剂和胶囊剂,即磷酸川芎嗪片和磷酸川芎嗪胶囊,注射液包括盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪的注射液、及其氯化钠注射液、葡萄糖注射液和冻干粉。片剂和胶囊剂的生物利用度较低(10-30%),且吸收较慢。注射液主要有如下副作用:时常有胃部不适、口干、嗜睡,减量可缓解。穴位注射时刺激性较强。静脉滴注时应注意观察心脏、血压的变化,否则将产生难以估计的副作用;注射时缓慢推入,并要常更换注射部位,以减少注射时的疼痛;由于注射液酸性较强,不适于大量肌注。

制剂

处方(规格:10mg/丸)

川芎嗪10g

聚乙二醇400030g

共制1000粒

制备方法:

按各组分的重量配比称重,将聚乙二醇4000加热使之熔融,加入川芎嗪纳米化细粉(粒径<100nm),在不断搅拌均匀使全部熔融,高压匀浆[压力为(8~10)×107Pa,剪切速率为5×107s-1~2×108s-1],匀浆后,置滴丸机的贮液瓶中,85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm,以60滴/分钟的滴速匀速滴入含甲基硅油的液体石蜡冷凝液中,冷凝液上部20cm的温度为20±2℃,下部30cm的温度为0±1℃。收集滴丸,除去滴丸表面的冷凝剂,干燥,选丸,即得成品。

溶散时间测定:按照中国药典2000年版一部附录X11A第3法对用上述配方和工艺生产出的六批样品进行溶散时间测定,结果表明,所制备的川芎嗪滴丸均有较快的溶散时间。

制备[2]

S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为29wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1.1:2.4:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1.1:2,将反应容器中混合物料水浴加热至88℃,水浴保温0.9h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为1.1℃/min;S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8mol/L氢氧化钠溶液至pH为10,然后降温至10℃,搅拌20min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪。

主要参考资料

[1]徐浩, 史大卓, 管昌益, & 陈泽涛. (2003). 川芎嗪的临床应用和药理作用. 中国中西医结合杂志, 23(5), 376-377.

[2] 程先超, 刘新泳, & 徐文方. (2005). 川芎嗪心脑血管药理学研究进展. 中国医院药学杂志, 25(7), 661-663.

[3] 王红, & 陈在忠. (1997). 川芎嗪抗肝纤维化作用的实验研究. 中西医结合肝病杂志(3), 156-158.