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118452-04-3 / 2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯在有机合成中的应用

背景及概述

2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯是一种化学物质,分子式C6H8N2O2S。

应用[2]

一、用于制备盐酸阿考替胺

盐酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride),它是由日本Zeria新药工业株式会社研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂,世界上首个功能性消化不良(Functionaldyspepsia,FD)治疗药,本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀上腹胀早饱。作为世界上第一个治疗FD的药物,该药自然而然受到人们的广泛的关注。

CN201610696259.3公开了一种盐酸阿考替胺的制备方法,其特征在于包括如下步骤:1)以2,4,5-三羟基苯甲酸为原料,在碘甲烷和碱性条件下进行烃化反应得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯,然后经水解得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸;2)2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸在缩合剂和有机碱的作用下与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行酰胺化反应得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯;3)2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯与二异丙基乙二胺在氮气保护下经胺解反应得到阿考替胺;与盐酸成盐即可得到盐酸阿考替胺;其合成路线如下:

2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯在有机合成中的应用

二、合成噻唑-4-甲醛

噻唑‑4‑甲醛作为医药中间体和精细化工原料,在其后续产品生产中起着至关重要的作用。近年,随着对其下游产品的不断开发,噻唑‑4‑甲醛的全球需求量正在逐年增大。但是,有关噻唑‑4‑甲醛的合 成技术资料都来自国外相关文献,国内对其合成路线的研究几乎没有报道。按国外文献报道,其制备和生产的方法都比较困难,而且原材料成本较高。

CN201010601076.1提供一种简单方便,易于量化生产高纯度的噻唑‑4‑甲醛的合成方法。本发明的技术方案是:一种噻唑‑4‑甲醛的合成方法,其特征是:以2‑氨基‑噻唑‑4‑甲酸甲酯为原料,经重氮化后脱去2位上的氨基并经次磷酸还原得到噻唑‑4‑甲酸甲酯,再用二异丁基氢化铝还原得到噻唑‑4‑甲醛,反应方程式如下:

2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯在有机合成中的应用

三、合成5-溴噻唑-4-甲酸

5‑溴噻唑‑4‑甲酸为灰白色固体,是一种重要的生物医药化工中间体。5‑溴噻唑‑4‑甲酸的制备,是以2‑氨基噻唑‑4‑甲酸甲酯为起始原料,2‑位上溴,重氮化脱氨基,再水解得到目标化合物。具体实施例如下:120克2‑氨基噻唑‑4‑甲酸甲酯溶于500毫升冰醋酸加热至50~60度,146克溴素与50毫升冰醋酸混合,滴加到起始原料的冰醋酸溶液中。滴加完毕,在50~60度搅拌1~2小时。减压浓缩蒸去大部分冰醋酸,加入冰水,饱和碳酸钠调pH~7,过滤,获得140克2‑氨基‑5‑溴噻唑‑4‑甲酸甲酯。

主要参考资料

[1] CN201610696259.3 一种盐酸阿考替胺的制备方法

[2] CN201010601076.1 一种噻唑-4-甲醛的合成方法

[3] CN201210203399.4 一种5-溴噻唑-4-甲酸的制备方法