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120-29-6 / 托品醇的制备及应用

背景及概述[1][2]

托品醇,即α-托品醇,是合成阿托品的中间体。阿托品是副交感神经抑制剂,可做眼科的扩瞳剂、泻药。

制备纯化[1]

在阿托品的生产工艺中,α-托品醇是以液态形式投入到下一步反应中,如果含有β-托品醇杂质一起被投入到下一步反应中并参与反应,不仅对最终产物阿托品的质量造成很大影响,使后处理复杂化,还降低了反应的收率。

中国专利200910153662.1公开了一种阿托品生产工艺中托品醇的纯化方法,将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏回收乙醇,并得到固体结晶,然后加入丙酮,降温至5~15℃,结晶1.5~2小时,过滤即得纯化后的α-托品醇结晶。虽然本发明得到的α-托品醇晶体纯度较高,但是溶剂丙酮的毒性较大,又是易制毒溶剂。

CN201110243040.5提供一种使用绿色溶剂纯化α-托品醇的方法。本发明的技术方案是:一种α-托品醇的纯化方法,将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏除去乙醇后,得到固体结晶,在固体结晶中加入乙酸乙酯和活性炭,在60-80℃的条件下加热回流0.5-1小时,过滤,将滤液放置结晶,在-10~5℃的条件结晶1-5小时,过滤后,结晶用乙酸乙酯洗涤,在40-60℃的条件真空干燥,得到α-托品醇结晶。所述固体结晶与乙酸乙酯的重量比为1:2~6。所述活性炭与与乙酸乙酯的重量比为1~5:100。本发明的有益效果是:本发明得到的α-托品醇经高效气相色谱分析,纯度在99%以上,收率在80%以上,使用的溶剂乙酸乙酯为绿色溶剂,可减少对环境的破坏。

应用[2-3]

一、用于合成去甲托品醇

曲司氯铵是季铵类化合物,属毒蕈碱受体阻断剂的类抗胆碱能类药物。此类药物可松弛膀胱平滑肌,从而减少膀胱收缩,可用作OAB的长期治疗药物。去甲托品醇是合成曲司氯铵的重要中间体。CN200810190586.7提供了一种以托品醇和氯甲酸乙酯为原料来合成去甲托品醇的方法,但是在此发明中无需用碱性催化剂,且反应完全。该制备方法包括如下步骤:

(1)将氯甲酸乙酯和氯仿加入反应瓶中,加热回流;

(2)向反应瓶中滴加托品醇的氯仿溶液,继续回流;

(3)停止加热搅拌,浓缩得一无色油状物;

(4)向反应瓶中加入KOH溶液,加热回流后冷却至室温;

(5)用氯仿萃取水层,萃取4次,氯仿层再用饱和食盐水洗涤一次;

(6)氯仿层浓缩后得一红棕色油状物即产品。

二、用于生产阿托品

阿托品是副交感神经抑制剂,可作眼科的扩瞳剂、泻药;可缓减干草热、伤风鼻阻和肠痉挛;可用于治疗小儿夜尿症,有时用于舒减输尿管和胆道痉挛;还可用于治疗有机磷引起的中毒。其主要生产工艺流程如下:

托品醇的制备及应用

目前,在阿托品生产工艺中,α-托品醇是以液态形式投入到下一步反应中,这种投料方式的缺点是:致使一些类托品醇的杂质(如β-托品醇)一起被投入到下一步反应中并参与反应,不仅对最终产物阿托品的质量造成很大影响,使后处理复杂化,还降低了反应的收率。

CN200910153662.1提供一种有效降低生产成本、提高α-托品醇纯度,进而提高阿托品质量的阿托品生产工艺中托品醇的纯化方法。

所述纯化方法包括:将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏回收乙醇,并得到固体结晶,然后加入丙酮,降温至5~15℃,结晶1.5~2小时,过滤即得纯化后的α-托品醇结晶。进一步,所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶2~6。进一步,所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶4。

一种阿托品生产工艺,包括先由氢化反应得到α-托品醇的乙醇溶液,然后依次经酯化和氢化反应得到阿托品,所述α-托品醇的乙醇溶液先经过纯化得到α-托品醇结晶,再进行后续的酯化和氢化反应,所述纯化方法包括:将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏回收乙醇,并得到固体结晶,然后加入丙酮,降温至5~15℃,结晶1.5~2小时,过滤即得纯化后的α-托品醇结晶。进一步,所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶2~6。进一步,所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶4。

本发明与现有技术相比,具有以下有益效果:

1、使α-托品醇纯化,去除了大量的杂质,能有效降低带入下一步反应的杂质的种类及数量;

2、α-托品醇的纯化可提高后步反应中原料的利用率,从而提高收率;

3、采用新工艺以后,由于杂质的减少,有效降低了阿托品中的其他生物碱,大大提高了阿托品的质量;

4、阿托品后处理工作量大大降低,阿托品粗品只需一次精制即可。

主要参考资料

[1] CN201110243040.5 一种α-托品醇的纯化方法

[2] CN200810190586.7 去甲托品醇的合成工艺改进

[3] CN200910153662.1 托品醇纯化方法及阿托品生产工艺