手机扫码访问本站
微信咨询
有机硼酸化合物是一类重要的化学中间体，在有机合成中有广泛的应用。有机硼酸是Suzuki交叉偶联反应的重要原料，可以与含有a，p不饱和键的羧基化合物进行共轭加成反应。目前芳基硼酸的制备研究较多，而吡啶硼酸等杂环类硼酸的合成报道较少。在很多的医药、农药、离子液体等分子中含有吡啶结构，以吡啶硼酸为原料，通过Suzuki偶联反应；可以将吡啶环引入到分子中，反应条件温和、收率高且环境友好。吡啶硼酸属于杂环类硼酸，与芳基硼酸相比，合成条件较苛刻，且后处理方法也有所不同。1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯中文别名： N-乙酰基-3,6-二氢吡啶-4-硼酸酯，英文名称：1-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)ethanone，CAS号：1227068-67-8，分子式：C13H22BNO3，分子量251.130，在医药化工领域被广泛研究及应用。
本文以1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶为起始物，通过与联硼酸频那醇酯和烷基锂反应，制备了1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯，并对反应条件进行了优化，探索出一条易于工业化生产的合成路线，降低了生产成本，具有较高的实际应用价值[1]。其合成反应式如下图：
图1 1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯合成反应式
在装有加料漏洞的三口反应瓶中，加入四氢呋喃溶液，启动搅拌装置，将1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶及频哪醇硼烷加入至350mL四氢呋喃中，反应液冷却至－10℃，缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液175mL，滴毕，室温反应12小时。向反应液中加入300mL的氯化铵水溶液，搅拌30分钟，然后加入400mL乙酸乙酯，分出有机层，干燥，蒸干，残余物用体积分数20%的乙醇重结晶，得产物1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯。
在其他反应条件不变的情况下，考察低温反应时间对收率的影响。反应时间为1.0h时产率达到了82.20％，当反应超过1.0h后，生成1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率基本保持不变。不同的反应时间有不同的产率的原因在于，当反应时间小于1.0h时由于反应还没有充分，不断会有新的1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的生成，1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯产率会随反应的进行而增加；当反应大于1.0h时，反应已经基本充分，随反应时间的延长，1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率基本不变。
在其他反应条件不变的情况下，考察低温反应温度对收率的影响。合成反应的温度对1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯产率的影响比较显著，1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯产率随反应温度的变化规律是：随着反应温度的降低，产率逐渐提高，其产率随温度降低到一定高度后基本上保持平稳变化，在平稳变化中会出现一个最高产率，以后就基本保持不变。
在调整反应条件并只改变正丁基锂的用量，当正丁基锂达到0.040mool以上时其对1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率基本没有影响。这是因为当加入正丁基锂的用量充分时它就会与1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶充分反应，生成的硼酸酯就越充分，得到的1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率就越高。当正丁基锂的用量逐渐减少时，在1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶的用量不变的前提下，正丁基锂就逐渐不能与1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶充分反应生成硼酸酯，这样就会导致1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率降低。
在其他反应条件不变的情况下，只改变合成1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯充分反应生成硼酸酯时联硼酸频那醇酯的用量，实验采用联硼酸频那醇酯的量为0.030，0.035，0.040，0.043，0.048 mol。当联硼酸频那醇酯的用量达到0.040摩尔以上的时候，其对1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率基本没有影响。当加入足够量的联硼酸频那醇酯时，它会和1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶与正丁基锂生成的1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶锂充分反应，此时的产率基本保持不变且会在某一量达到最高；随着联硼酸频那醇酯加入量的减少，不能将1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶锂充分反应完全，1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率也会跟着逐渐降低。
以1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶为起始物，利用锂试剂和硼酸酯合成了1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯。结果表明，该合成工艺具有产率较高、易于工业化生产、生产成本较低的优点。通过实验，得到合成1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的优化条件：反应温度为-60℃，反应时间为1.0h，物料配比为以(1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶)：(正丁基锂)：(联硼酸频那醇酯)-1.00：1.20：1.20，水解pH值为5.0，1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的产率为82.20％，纯度可达99.50％以上。
[1] COLLIBEES，YUJX.A facile and convenient synthesis of functionalized ortho-nitrophenyl boronic acids [J].Tetrahedron Letters. 2005.46.4453-4455.