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125114-77-4 / 7-溴-1-茚满酮的应用及制备

背景及概述[1][2]

7-溴-1-茚满酮可用作医药化工合成中间体。茚满酮类化合物是一类重要的化合物,常被用作药物和天然产物的中间体,茚满酮结构广泛存在于植物和海洋来源的许多天然产物中,且具有良好的生物活性,如具有利尿排盐作用的茚满氧基乙酸类化合物( a) 。茚满酮类化合物也是合成许多药物的中间体,如抗帕金森药物盐酸雷沙吉兰的中间体( b) ,还可作为抗抑郁剂( c) 及安定药( d) 药物分子的骨架等。

早在上世纪40 年代就有关于茚满酮类化合物的报道,用苯和巴豆酸在路易斯酸催化下合成3-甲基-1-茚满酮。1953 年利用PPA作为脱水剂,从苯环上带有2 ~ 3 个甲氧基取代基的3-芳基丙酸出发,以大于90%的收率合成了相应的1-茚满酮,但反应条件较为苛刻。其后以邻溴代苯甲醛与炔烃为原料,经醋酸钯催化发生异构化反应得到2,3-二取代-1-茚满酮,在1-茚满酮的2,3 位具有一些特定的不饱和取代基时,收率较好,其他情况下收率较低,难以作为合成茚满酮类化合物的通用方法。

应用[1][2]

7-溴-1-茚满酮可用作医药化工合成中间体。可以7-溴-1-茚满酮为原料,经S-苯甘氨醇手性底物辅助诱导、三甲基硅氰亲核加成、四乙酸铅氧化和硼烷还原等反应合成具有不同空间位阻的刚性结构螺茚膦-噁唑啉配体。针对现有膦-噁唑啉配体催化某些底物反应对映选择性低,通过分析该类配体及其与金属配合物的空间构型,受螺环化合物结构刚性的启发,有研究提出采用螺环结构固定苯环骨架与噁唑啉环的空间构型,将噁唑啉环上手性中心与螺碳结合,使噁唑啉环与苯环保持垂直构型,设计合成了一种刚性结构的螺环骨架膦-噁唑啉配体,并研究将其与金属钯络合物催化不对称烯丙基氨基化反应。

先以邻溴苯乙酮为原料,经α-亚甲基化反应、亲电加成以及分子内傅克烷基化反应合成了7-溴-1-茚满酮,之后以7-溴-1-茚满酮为原料,经S-苯甘氨醇手性底物辅助诱导、三甲基硅氰亲核加成、四乙酸铅氧化和硼烷还原等反应合成了三种具有不同空间位阻的刚性结构螺茚膦-噁唑啉配体,并用高效液相色谱法测定了三种螺茚噁唑啉配体的光学纯度均达到100%。

制备 [1-2]

步骤1:2'-溴苯基乙烯基酮( 2) 的合成

将0. 85 g ( 4. 27 mmol ) 化合物1、0. 51 g( 17. 08 mmol) 多聚甲醛溶解于21 mL 无水四氢呋喃中,分批缓慢加入1. 38 g( 6. 41 mmol) 二乙胺三氟乙酸盐,并缓慢滴加0. 051 g( 0. 43 mmol) 三氟乙酸,升温至70 ℃,回流10 h。TLC( 薄层色谱法) 监测原料完全反应后,减压蒸馏除去反应体系中的四氢呋喃,剩余液体用二氯甲烷稀释,分别用饱和食盐水、水洗涤有机相,静置后分出有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,粗产品经柱层析纯化( V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) = 10 ∶1) ,得0. 86 g 化合物2,收率98. 0%。

步骤2:2'-溴-3-氯苯丙酮( 3) 的合成

将0. 86 g ( 4. 18 mmol) 化合物2 溶解于21mL( 2. 5 mol /L) 氯化氢-乙酸乙酯溶液,室温搅拌1 h,TLC( 薄层色谱法) 监测原料完全反应后,减压蒸除溶剂和HCl 气体,得0. 99 g( 4. 12 mmol)化合物3,收率98. 5%。

步骤3:化合物4 的合成

将20 mL 浓硫酸在0 ℃ 下缓慢逐滴加入到0. 99 g( 4. 12 mmol) 化合物3 中,90 ℃下搅拌2 h,TLC( 薄层色谱法) 监测原料完全反应后,将反应体系缓慢倒入60 mL 冰水中,搅拌10 min,二氯甲烷萃取( 60 mL×3) ,干燥有机相,减压蒸除溶剂,粗产品柱层析纯化( V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) =20 ∶1) ,得0. 8 g化合物47-溴-1-茚满酮,收率94. 7%。

7-溴-1-茚满酮的应用及制备

主要参考资料

[1] 7-溴-1-茚满酮的合成研究

[2] 高延峰. 钯—螺茚膦噁唑啉不对称催化烯丙基氨基化反应研究[D]. 青岛科技大学,2018.