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133040-01-4/依普沙坦的临床应用

背景及概述[1]

依普沙坦(Eprosartan),化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸,与氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)及厄贝沙坦(Irbesarten)等同属血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂,由史克必成公司开发,商品名为Teveten。该药于1998年在德国上市,2000年在英国上市,用于高血压的治疗。依普沙坦为选择性AT1受体拮抗剂,通过选择性地阻断AT1受体,松弛血管平滑肌,使血管舒张,排钠利水,较少血容量,从而产生降压作用。

临床应用[2]

依普沙坦又称依普罗沙坦,为新一代抗高血压药物,选择性阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统,拮抗与血管紧张素Ⅱ的AT1型受体有关的血管收缩、钠水潴留、醛固酮释放和血管平滑肌细胞肥大等效应,对效应器起保护作用。本品有高度选择性,抑制醛固酮分泌,阻止肾血流量降低,低浓度即能有效增加肾血流量。适用于高血压治疗。

药代动力学[1]

①吸收:依普沙坦口服后吸收快但不完全,故生物利用度较低(约13%),富含脂质食物可减慢其吸收,但不影响吸收率。正常年轻人血药浓度达峰时间1~3h(中位数1.5h),老年人约2.5h。②分布:依普沙坦的稳态表观分布容(AUC)12.6L,血浆蛋白结合率高达98%。③代谢:在体内几乎不代谢降解,故未经细胞色素P450系统代谢。④排泄:主要通过胆道和肾脏排泄。静脉注射依普沙坦14d后,由粪便排出61%,口服后90%由粪便排出,其余部分由尿液排出。排泄物中原形药物80%,尿液中排泄的是依普沙坦的酰糖醛酸化物,正常人终末消除半衰期5~7h,老年人延长3.4h,静脉给药平均血浆清除率7.9L•h-1。

药效学[1]

依普沙坦与AngⅡ受体具有高亲和力,可选择性、竞争性地与其结合,从而阻滞AngⅡ的活性。应用依普沙坦可使心输出量和心率增加,而外周血管阻力明显下降(均P<0.05)。对尿中钠的排泄量增加以及平均动脉压降低均呈剂量依赖性。效果强于洛沙坦钾。

药物相互作用[1]

①与细胞色素P450关系:因依普沙坦不受细胞色素P450系统所代谢,故药物相互作用的发生较少。氟康唑(FCZ)系CYP2C9同工酶抑制药,用200mg•d-1,对依普沙坦的稳态药代动力学没有影响;而FCZ却能明显增加洛沙坦钾的稳态AUC,抑制其活性代谢物形成。②与华法林、格列本脲、地高辛合用:18例志愿者,将依普沙坦(200或300mg,bid)与华法林合用,对其抗凝作用无任何影响;12例服用格列本脲的Ⅱ型糖尿病患者,依普沙坦也不影响其降血糖作用;依普沙坦200mg,bid,对一次口服地高辛0.6mg的药代动力学没有影响。

制剂与用法[1]

本品为400mg胶囊剂,治疗高血压病推荐剂量每日400~800mg,qd或bid,po,初始剂量一般每日400mg,2周内出现最大降压效应,增加剂量应在2周后进行。

不良反应[1]

临床试验显示,依普沙坦不良反应与安慰药差异无显著性,常见不良反应为头痛(3.8%)、眩晕(2.4%)、肌肉痛(1.9%)、咳嗽(1.8%)和疲乏(1.4%),极少见使用依普沙坦的患者出现面部水肿的报道,咳嗽的发生率只有依那普利组的1/3.85。

注意事项[1]

富含脂质的食物延缓依普沙坦的吸收,但无需空腹服用。老年患者使用安全,剂量可与青年患者相同。严重肾功能损害的患者(内生肌酐清除率<30mL•min-1)及严重肝病患者剂量减半。对双侧肾动脉狭窄的患者,可增加其血中尿素和血清肌酐含量,故禁用。依普沙坦通过药物介导对肾素-血管紧张素系统的作用引起胎儿及新生儿损害和死亡,本品供儿童用药的安全性和有效性评价尚未确立,故妊娠、哺乳期妇女及儿童勿用本品。

制备[3]

依普沙坦的临床应用

1)2-正丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑(4)的合成

将2(14.1g,0.1mol)和甲苯(50mL)加至250mL四颈瓶中,搅拌溶解,加入DMF(21.9g,0.3mol)和双(三氯甲基)碳酸酯(29.7g,0.1mol),按文献[5]操作,制得淡黄色固体粗品4(15.1g,96%),收率81%,mp92~94℃(文献[7]:收率59%,mp93~94℃)。

2)2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑(5)的合成

将4溶于甲醇(300mL)中,搅拌下加入醋酸钾(5.0g,50mmol)、新制Raney-Ni7.0g,于室温下通氢反应20h。过滤,浓缩滤液,加水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相并浓缩至80mL,直接用于下一步反应。

3)3-[(2-正丁基-4-甲酰基-1H-咪唑)-1-基]丙酸甲酯(6)的合成

将丙烯酸甲酯(10.4g,0.12mol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.8g,0.005mol)依次加入到5的甲苯溶液中并搅拌加热到50~60℃反应7g。不需经后处理,直接用于下一步反应。

4)(E)-3-[2-正丁基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-4-基]-2-噻吩基-2-基甲基丙烯酸乙酯(7)的合成

将2-噻吩基甲基丙二酸单乙酯(26.4g,0.12mol)和哌啶(2.6g,0.03mol)加至上步得到的混合液中,减压回流(65~75℃)反应10h,通过分水法除去反应中生成的水。将反应混合物冷却至室温,依次用20%的盐水(50mL)和软化水(50mL×2)洗涤,减压蒸馏除去甲苯,剩余物直接用于下一步反应。

5)(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸(1)的合成

将上述剩余物溶于60mL甲苯,加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(29.2g,0.13mol),在70-75℃下搅拌30min,减压蒸除甲苯,得到的黏稠油状物加热到100℃反应12h。将反应物冷却至75~80℃,用IMS(含有1%体积比甲醇的乙醇,153mL)稀释,加入20%氢氧化钠水溶液(100mL)加热至回流2h。反应液保持在50~60℃,用6mol/L的盐酸调至pH5.1~5.3。将得到的浆液冷却至10~15℃,室温静置2h后过滤,将滤饼依次用50%IMS水溶液(100mL)和水(200mL)洗涤,经甲醇/丙酮重结晶30.7g白色晶体1,总收率为72.4%(以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮计)mp252.4-254.8℃(文献:

mp250~253℃,收率63.9%)。纯度98.3%[HPLC归一化法:色谱柱HypersilBDSC18柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相THF:50mM-pH3.5柠檬酸盐缓冲液(32:68);检测波长286nm;柱温30℃;流速0.25mL/min]。ESI-MSm/z:423[M-H]-。1H-NHR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.77(brs,2H,11,15-OH)、7.90(d,j=80Hz,2H,13-H)、7.41(s,1H,5-H)、7.34(s,1H,8-H)、7.30-7.28(m,1H,9-H)、7.05(d,j=8.0Hz,2H,14-H)、6.91(dd,J=5.0Hz,1H,10-H)、6.79(dd,j=2.7Hz,1H,6-H)、5.42(s,2H,12-CH2)、3.98(s,2H,7-CH2)、2.63(t,J=7,2Hz,2H,4-CH2)、1.53(m,2H,3-CH2)、1.26(m,2H,2-CH2)、0.80(t,J=7,2Hz,3H,1-CH3)

主要参考资料

[1] 依普沙坦的药理学特点与临床应用

[2] 常用新药精汇手册

[3] 依普沙坦的合成