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133627-45-9 / 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备

背景及概述[1][2]

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病药物奈韦拉平(Nevirapine)的关键中间体。奈韦拉平,化学名11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[1,4]二氮杂卓-6-酮,是由德国BoehringerIngelheim公司于20世纪90年代初开发的一种非核苷类HIV逆转酶抑制剂(NNRTIs),能单用或与药物联合治疗成人HIV感染者及AIDS者,它能有效抵抗人体免疫缺乏病毒-1(HIV-1),主要是阻止HIV复制,是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一,主要应用于防止母婴病毒传染。与其它抗艾滋病药物相比,2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶抗病毒作用强,半衰期长,生物利用度高,耐受性好,费用少。从艾滋病发病地域分布来看,绝大多数艾滋病患者处在经济和医疗条件落后地区,2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是最实际最有效和费用最少的理想的抗艾滋病药。

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶

应用[3]

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体,广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中,具有很高的应用价值和市场价值。

制备[2]

目前合成奈韦拉平主要有三条路线,其中最主要的路线是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应后再与环丙胺缩合得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-环丙胺基烟酰胺,再在DMF溶剂中NaH作用下回流闭环得到产品。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)就成为了关键中间体。

文献报道的CAPIC的合成方法主要有以下几种:

方法一:以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料,经氯化、还原得到CAPIC,但此方法原料不易得(US5366972)。

方法二:以2-氨基-4-甲基吡啶为原料。先重氮化,再经硝化、氯化、氢化还原,最后再氯化制得。该法原料价廉易得,但存在着严重不足,主要表现在硝化产物几乎无选择性,同时产生大量的废酸、废水,造成环境污染,只能限在实验室小试。

方法三:以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇为起始原料(US5654429)。该法反应过分复杂,成本高,收率低,难以工业化。

方法四:以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为起始原料(US5668287)。该法的特点是避免了硝化过程的缺点。但氢化还原反应需要用到价格昂贵的氯化钯或钯炭催化剂。因此工业化成本较高。

方法五:以氰乙酸乙酯和巴豆醛为起始原料,氰乙酸乙酯先氯化,再与巴豆醛加成反应,经环化、酯水解,与氯化亚砜作用、氨解,最后降解制得(Regioselectivesynthesisof2-chloro-3-pyridinecarboxylates.Tetrahedron,1995,51(48):77-84)。该法中加成反应速度很慢,同时环化产率很低。

方法六:以丙二腈和丙酮为原料。丙二腈和丙酮经缩合,再与原甲酸三乙酯的乙酐溶液反应,在无水NH3/乙醇下环合,用亚硝酸钠重氮化、水解,再用三氯氧磷氯化、浓硫酸水解得酰胺,最后降解制得成品(US6111112)。该法工艺路线长,环境污染较严重,总收率低。

方法七:以氰乙酸乙酯和丙酮为起始原料(US6136982)。首先氰乙酸乙酯和丙酮经缩合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸,再与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得共轭烯胺,共轭烯胺用盐酸乙醇环化得2-氯-4-甲基-烟酸乙酯,酯水解得酸,用氯化亚砜作用为酰氯,再氨化得到2-氯-4-甲基-烟酰胺,最后降解制得成品。目前该法应用较多,但是原来的路线反应步骤较多,从起始物到产品一共七步反应,在目前的市场竞争中成本压力上升。

主要参考资料

[1]刘刚, 孙林, 陈玉静, & 李明专. (2015). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 中国医药工业杂志, 46(006), 571-573.

[2] 肖庆, 刘安昌, 谭珍友, & 刘芳. (2008). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 武汉工程大学学报, 30(04), 33-35.

[3] 陈汉庚. (2010). 奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺研究. 浙江大学.