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133627-45-9 / 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备和应用

背景及概述[1]

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是一种医药中间体,可用于制备非核苷类HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平。

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备和应用

制备[1]

(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备

40mL甲醇投入500mL四口瓶中,冷却,然后加入0.2mol 27%甲醇钠,搅 拌,使其完全溶解。然后在25℃滴加0.34mol甲酸甲酯和13.0g(0.2mol)丙酮的 混合液。之后,在40℃水浴中保温3h,即制得丁-3-烯-2-酮-4-醇钠20.0g,纯 度98.8%,产率92.6%。

(2)4,4-二甲氧基丁-2-酮的制备

在连有温度计、进气管、排气管的四口瓶中,先加入50mL甲醇,滴加浓 硫酸,使溶液的pH值在0-3。然后,在冰浴下滴加21.6g丁-3-烯-2-酮-4-醇钠。 滴完后移入85℃的水浴中回流3h。之后,冷却下用20%NaOH溶液中和,调 节pH在7左右,抽滤,减压蒸除甲醇,水泵减压下收集70~85℃/15mmHg 的馏分,得到淡黄色液体15.4g,折光率为1.4145,纯度89.1%,产率52.0%。

(3)缩合物4,4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1,1-二腈基-4-甲氧基-2-甲 基-1,3-丁二烯的制备

在150mL四口瓶中加入4,4-二甲氧基丁-2-酮10.0g(0.0758mol)于,依次加 入甲苯20mL,搅拌均匀后,室温下分批加入丙二腈5.0g(0.0758mol),约0.5-1h 加完,反应液颜色逐渐加深。室温下搅拌反应约24h。之后用15mL×2次水洗, 水相再用15mL×2次甲苯萃取,合并所有有机相,减压脱溶(70℃,0.082MPa), 得到4,4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1,1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁 二烯的混合物6.5g。

(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备

在150mL四口瓶,加入20.0g(0.204mol)浓硫酸,5~10℃滴加11.2g(0.068 mol)4,4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1,1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁 二烯,移入50℃的水浴中加热搅拌反应2-3h,移出水浴,冰浴下滴加64mL 水,继续搅拌一会儿,有大量固体析出,抽滤,水洗至pH=6-7,烘干得到士 黄色固体5.5g,即3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮,m.p.233-240℃,产率52.6%,纯 度87.5%。

(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备

在1000mL四口瓶中,加入57.0g(0.273mol)五氯化磷、420.0g(2.736mol)三 氯氧磷,搅拌下,再加入122.1g(0.912mol)4-甲基-3-腈基-2-吡啶酮,加热至回 流,反应4h。减压蒸除过量的三氯氧磷,冰浴下加入适量的二氯甲烷,再滴加 入90mL水,分液,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,脱溶得到棕色固体 121.0g,即2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶,产率:83.4%,纯度95.8%,m.p.108~110℃。

(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备

在1000mL四口瓶中,加入1.79mol酸,加热至80℃,维持反应温度在80~ 85℃之间,分批加入90.0g(0.591mol)2-氯-3-腈基-4-甲基吡啶,反应3h,缓慢 滴加300mL水,滴完后继续在85~90℃反应1h,自然冷却,冰浴下,控制温 度≤10℃,滴加浓氨水,调节体系pH在3~4之间,抽滤,得到棕色固体91.5g, 即2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺,产率:88.1%,纯度97.1%,m.p.176~177℃。

(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备

在2000mL的四口瓶中,加入12%氢氧化钠水溶液670.0g(约2.0mol),冰 水浴下,控制温度在0~5℃下,滴加80.0g(0.5mol)溴,使滴入的溴全部反应为 至,继续在0~5℃下搅拌反应20min。在0℃下开始分批加入85.0g(0.5mol)2- 氯-3-甲酰氨基-4-甲基吡啶,控制反应温度在0~5℃,自然升至室温,在水浴 上加热至65℃,反应4h,自然冷却,抽滤,母液用二氯乙烷50mL×3次萃取, 无水硫酸镁干燥,脱溶,得到白色固体,与抽滤的固体合并,于正己烷中重结 晶,共得到白色柱状晶体65.5g,即2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶,产率:91.6%, 纯度99.7%,m.p.68~69℃。

应用[2]

奈韦拉平(Nevirapine),简称NVP,化学名称是11–环丙基–4–甲基–5,11–二氢‑4‑甲基–6H–二氢吡啶并[3,2–b:2′,3′‑e][1,4] 二氮杂卓–6–酮,分子式是C15H14N4O,相对分子量266.30,是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。其作用机制是通过与HIV 逆转录酶直接连接,并使此酶的催化端破裂,以阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性,从而有效减少体内的病毒数量,恢复人体免疫功能。1996年9月奈韦拉平被美国FDA批准上市,1998年美国FDA批准扩大适应症。奈韦拉平是现在使用广泛的治疗和预防艾滋病的药物之一,它可以透过胎盘,用于预防HIV阳性孕妇感染新生婴儿。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是制备奈韦拉平的方法如下:

在3L三颈瓶中加入2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶(142.5g,1mo1)、甲苯(900m1)和无水吡啶(80g),20℃搅拌滴入2‑氯烟酰氯(193.6g,1.1mo1)的甲苯(600m1)溶液,约1.5h内加毕。继续搅拌20min后缓慢加入水(900m1),析出大量白色沉淀。继续搅拌2h,过滤,滤饼60℃减压干燥,得白色粉状2‑氯‑N‑(2‑氯‑4‑甲基‑3‑吡啶基)烟甲酰胺(244g,86.8%),mp 190~192℃。

在2L高压釜中加入2‑氯‑N‑(2‑氯‑4‑甲基‑3‑吡啶基)烟甲酰胺(282g,lmo1)、碳酸钾(56g)、环丙胺(142.5g,2.5mo1)和四氢呋喃500m1)。135~145℃搅拌反应12~14小时。放冷后抽滤,滤饼用四氢呋喃(50ml×3)洗涤,滤液及洗液合并,减压蒸除未反应的环丙胺和 (约370m1),剩余物转至分液漏斗中待用。另在氮气保护下将60%NaH(152g,3.8mo1)加至四氢呋喃(1L)中,130℃时滴入分液漏斗中的液体,滴加过程中控温于145~150℃,约lh滴毕,继续反应1h降温后减压蒸除溶剂(约800m1),剩余物搅拌下倒入水(1.5L)中,冷至室温,加入环己烷(650m1)后用冰乙酸调至pH 7。继续搅拌1.5h,过滤,滤饼依次用水(200ml×4)和乙醇(200ml×2)洗涤,70℃减压干燥,得浅黄色粉末即奈韦拉平(182.3g,68.5%),mp 245~ 247℃。

参考文献

[1] [中国发明] CN200710132392.7 一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法

[2] [中国发明] CN201210492734.7 一种制备奈韦拉平的方法