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134-11-2 / 2-乙氧基苯甲酸的制备

背景及概述[1]

2-乙氧基苯甲酸具有消炎镇痛的功效,是用于合成昔多芬和精氨酸抗利尿激素受体V1A和V2的拮抗剂,是一种重要的中间体,合成该中间体的国内外相关报道较多。如采用水杨酸为原料,丙酮作溶剂,氢氧化钾作缚酸剂,溴乙烷作乙基化剂首先生成2-乙氧基苯甲酸乙酯,然后蒸除溶剂,再加入适量的氢氧化钠水溶液升温水解,得2-乙氧基苯甲酸盐水溶液,用冰醋酸酸化至pH=3-4,分离后得2-乙氧基苯甲酸;本制备方法选用丙酮作为反应溶剂,丙酮有毒,易挥发,水杨酸为原料使烷基化剂用量加大,成本高。因此,亟需探索出一种2-乙氧基苯甲酸的合成新工艺,克服现有生产工艺中存在的不足。

2-乙氧基苯甲酸的制备

制备[1-2]

报道一、

将95%的食用乙醇456Kg投入到1000L的反应釜中,在搅拌降温条件下,分批加入85Kg固体KOH(90%纯度),在25℃开始滴加水杨酸甲酯(99.5%纯度,医用级)228Kg,并控制滴加速度和降温条件,使温度一直在25℃左右。加完后,在25℃时,滴加硫酸二乙酯243Kg,控制滴加速度和降温条件,使釜内温度保持在25℃,加完硫酸二乙酯后,反应约4.5h,测pH,pH<11时,补加KOH14Kg,再继续在25℃反应至pH=6。过滤,除去固体(固体为白色片状结晶),滤液升温蒸馏回收乙醇,回收的乙醇410Kg,得到无色油状物,用水洗涤,除去无机盐类物质(主要是硫酸钾),油状物在1000L反应釜中,加入750Kg水和75KgNaOH,搅拌升温在70℃反应5h,得到pH=14的无色清亮透明液体。反应液降温后加盐酸调节pH=4,得到无色透明油状物,分出有机层后水洗两次,减压蒸馏得到2-乙氧基苯甲酸242.5Kg,收率97.39%,纯度99.25%。

报道二、

(1)2-乙氧基苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物的制备:将苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物(0.2mmol,42.8mg),无水CuCl(0.2mmol,19.6mg),加入耐高压密封管中,然后注入0.75mL乙醇与0.75mL吡啶,室温下搅拌30分钟,待出现络合物沉淀后加入K2CO3(0.1mmol,13.8mg),将反应体系升温至130℃反应12h.反应结束后,加入稀盐酸(5mL,2N)淬灭反应,然后反应液用CH2Cl2(10×3mL)萃取,无水硫酸钠干燥,薄层色谱分离(CH2Cl2/acetone)得2-乙氧基酰胺类产物43mg,产率84%,熔点140-141℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),8.31-8.28(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),1.72(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,157.5,145.4,137.4,134.3,132.7,127.8,121.1,120.5,118.5,115.9,112.4,65.4,14.8.HRMS(ESI)Calcd.ForC14H15N2O3:[M+H]+,259.1083,Found:259.1081;

(2)2-乙氧基苯甲酸的制备:将得到的邻位乙氧基化产物(0.2mmol,52mg),NaOH(3mmol,120mg)置于史莱克管中,加入1.5mL乙醇,80℃下密闭反应8h,反应结束后减压除去乙醇,加入稀盐酸(5mL,2N)中和多余的碱,然后混合液用CH2Cl2(5×4mL)萃取,无水硫酸钠干燥,柱色谱分离(CH2Cl2/CH3OH)得2-乙氧基苯甲酸27mg,产率80%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(bs,1H),8.18(dd,J=7.8Hz,J=1.8Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),1.57(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.6,157.4,135.1,133.7,122.2,117.7,112.6,66.0,14.7。

参考文献

[1]CN201811581577.02-乙氧基苯甲酸的合成新工艺

[2]CN201410523441.X一种2-乙氧基苯甲酸类化合物的合成方法