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135046-48-9 / 硫酸氢氯吡格雷的制备

背景及概述

氯吡格雷(Clopidogre)化学名称:(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-5-(4)-乙酸甲酯,商品名称:波立维(Plavix),本品是由法国Sanofi公司于上世纪80年代期研制开发成功的,用作抗血小板聚集药物,常以硫酸氢盐形式给药。与阿司匹林联用,以达到增强疗效和降低使用者费用等目的。其作用机制是有选择性地、不可逆的抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体结合,能够阻断ADP释放后所引起的血小板活化扩增,从而达到抑制其他激动剂所诱发的血小板聚集。

制备

氯吡格雷合成方法报道的较多,但是从原料和光学拆分过程的不同进行归类,其合成方法有许多相似之处,仅仅是前后次序不同而已。本论文从经济性、安全性以及环保要求等方面考虑,采用易得原料、无毒易回收溶剂,反应过程采取程序升温,达到节能减排的目的,制得氯吡格雷关键中间体,最后一步环合得到硫酸氢氯吡格雷[1],合成路线图如下。

硫酸氢氯吡格雷的制备

图1 硫酸氢氯吡格雷合成路线图

采用(+)-邻氯苯甘氨酸为起始原料,经甲酯化得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯〔2〕,经L-(+)酒石酸手性拆分得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐,然后用稀碱中和得到光学纯(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(+)-3。另外,噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯〔4〕。在K2CO3作用下,化合物(+)-3和〔4〕在K2CO3催化下缩合得到(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯,然后经Pictet-Splengler环合反应制得氯吡格雷游离碱,最后与硫酸成盐得到目标化合物硫酸氢氯吡格雷。

实验操作

(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

在三口烧瓶中放入100g(0.54mol)(+)-邻氯苯甘氨酸、400mL甲醇,控制温度在5℃~20℃之间滴加94g(0.80mol)氯化亚砜。滴加完毕,升温搅拌回流3h,减压浓缩蒸除甲醇。向剩余物料中加入300mL水、200mL二氯甲烷,搅拌并滴加氨水至pH=8~9,静置分层,用100mL二氯甲烷提取水相一次,提取液与有机相合并。减压蒸除二氯甲烷,得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯红棕色油状产物106.5g,收率99%,HPLC色谱纯度98.9%。

(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐的制备

在三口烧瓶中放入60g(0.30mol)(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯、240mL甲醇和68g(0.45mol)L-(+)酒石酸,搅拌,加热至60℃~65℃溶清,再缓慢降温至30℃~35℃保温8h。抽滤,湿品鼓风干燥16h,得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐白色晶体56.8g,收率54%。母液加入30g(0.15mol)(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯和34g(0.23mol)L-(+)酒石酸,搅拌,加热至60℃~65℃溶清,再缓慢降温至30℃~35℃保温8h。抽滤,湿品鼓风干燥16h,又获得(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐52.6g,收率100%,HPLC色谱纯度99.8%。母液可继续套用,总收率在80%以上。

(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

在三口烧瓶中放入(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐50g(0.14mol)、150mL甲苯,搅拌,降温至0℃~10℃滴加5%NaOH水溶液至pH=9,静置分层,用100mL甲苯提取水相一次,提取液与机相合并。减压蒸除甲苯,得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物28g,收率98%,HPLC色谱纯度99.6%。

2-(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯的制备

在三口烧瓶中放入97g(0.51mol)对甲苯磺酰氯、180mL甲苯,搅拌至溶清,过滤,并保持在15℃~20℃待用。在三口烧瓶中放入60g(0.47mol)2-噻吩乙醇、60mL甲苯、0.6g四丁基溴化铵(Bu4NBr)、120g40%NaOH水溶液,搅拌,控制温度在10℃~20℃滴加97g(0.51mol)对甲苯磺酰氯溶于180mL甲苯的溶液。滴加完毕,继续搅拌3h,然后温升至45℃~55℃搅拌8h,静置分层,有机相减压蒸除甲苯,得到2-(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯红棕色油状物130g,收率98%,HPLC色谱纯度99.9%。

(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备

在三口烧瓶中放入(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯28g(0.14mol)、2-(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯48g(0.17mol)、碳酸钾29g(0.21mol),搅拌,升温至78℃~82℃反应12h,再升温至100℃~106℃反应30h。降温过滤,滤液在搅拌下滴加36%浓盐酸至pH=1~2,抽滤,湿品鼓风干燥16h,得到(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐白色固体39g,收率81%,HPLC色谱纯度99.8%。

(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐的制备

在三口烧瓶中放入45g(0.14mol)(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐、160mL二氯甲烷,搅拌,滴加8℃碳酸氢钠溶液中和pH=7~8,静置分层,用80mL二氯甲烷提取水相一次,提取液与有机相合并,减压蒸除二氯甲烷待用。另一个三口烧瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g无水甲酸,搅拌,升温至70℃~75℃溶清,降温至0~5℃。控制温度0~5℃滴加上述制备的游离碱,再升温至20℃~25℃反应5h。倒入720g冰水中,用200mL×2二氯甲烷萃取,合并有机相。滴加8%碳酸氢钠溶液中和pH=7~8,静置分层,减压蒸除二氯甲烷。控制温度0~5℃滴加10%的硫酸丙酮溶液,抽滤,得(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐49g,收率84%。

结论

本文开发了一种氯吡格雷的合成新工艺,以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料,经过5步反应,以52.8%的总收率得到硫酸氢氯吡格雷,该方法具有原料价廉易得、步骤简短、反应收率高、生产成本低且环境友好的优点,具有较好的工业化应用前景。

参考文献

[1]徐斌,等.氯吡格雷及其盐的制备方法:中国,101333223B[P].2008-12-31