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135610-90-1 / N-芴甲氧羰基-N’-三苯甲基-D-组氨酸的制备

背景及概述

D-氨基酸在食品、农药、医药和有机合成等领域有着重要的应用价值。其中,D-组氨酸是人体和动物必需的氨基酸。D-组氨酸难以从天然产品中大量提取,要通过构型转化或拆分获得,价格高昂。因此关于制各D-组氨酸的研究具有应用价值。N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸英文名称:(2R)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid,中文别名:Fmoc-N-三苯甲基-D-组氨酸,CAS号:135610-90-1,分子式:C40H33N3O4,分子量:619.708。

制备

D-组氨酸难以从天然产品中大量提取,常用L-组氨酸的构型转换制备。L-组氨酸用(R)-酒石酸作拆分试剂,乙酸作溶剂,在水杨醛催化下发生不对称转化反应,得到D-组氨酸·(R)-酒石酸盐(收率为98.69%,光学纯度为98.26%)。最佳工艺条件为:反应物料摩尔比:L-组氨酸:(R)-酒石酸:水杨醛=1:1:0.05,反应温度为90℃,反应时间为4h。D-组氨酸·(R)-酒石酸盐在甲醇溶剂中用2mol比的三乙胺处理,得D-组氨酸,收率为94.06%,光学纯度为98.70%。制备D-组氨酸的总收率为92.87%。后经Fmoc保护及格式试剂制备目标化合物N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸[1]。其合成反应式如下图:

N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸的制备

图1 N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸合成反应式

在碳酸钠或碳酸氢钠等弱碱性条件下,一般用Fmoc-Cl、Fmoc-OSu引入Fmoc保护基。相对Fmoc-C1来说,Fmoc-OSu更容易控制反应条件,且副反应较少。在酸性条件下,Fmoc保护基特别稳定,而对碱性条件则非常敏感,故通常与酸敏感保护基Boc或氯苄一起使用保护含有活泼侧链基团的氨基酸。

3g D-组氨酸溶解于115ml 10%Na2C03中,冷却到.4~0℃,11.29 Fmoc-CI溶解于35.0ml丙酮滴加到体系中,滴加完毕,冰浴搅拌30min,然后室温搅拌2.0h。用薄层色谱监控反应进度,反应完毕,倒入400ml水中,乙醚萃取两次,冷却并用浓盐酸调节pH2左右,析出大量白色固体,用50ml乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂,用石油醚析出,得到N-芴甲氧羰基-D-组氨酸。

参考文献

[1] Fmoc-L-Arg(Pbf)·OH的制备.杜秀敏(第一作者),章平泉,朱颐申,郭成,《化工时刊》2004,18(4):28-29.