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13755-38-9 / 硝普钠的药理毒理与解毒方法

硝普钠(SNP)作为动静脉血管扩张剂已在临床应用40多年。该前体药物与生理性巯基反应释放一氧化氮,导致血管迅速扩张,血压急剧下降,临床上主要用于高血压危象的抢救及治疗中。虽然其有潜在的氰化物积累和严重的毒性,但硝普钠作为一种可以快速控制血压的静脉制剂,其独特的药理作用使其在临床中的应用仍较广泛。本文主要综述了硝普钠的药理、毒理作用机制,及其在各类高血压危象中的应用,以及氰化物中毒的有效解毒剂。

硝普钠的药理毒理与解毒方法

硝普钠是一类非常有效的动静脉血管扩张剂用于临床中以降低血压。作为固定成分,硝普钠最初在1849年被发现,而作为临床应用的第一次报道是在1922年由Johnson医生在高血压患者中使用。1955年确立了硝普钠对严重高血压降压治疗的安全性和有效性。在1970年作为术中降压药成功应用后,硝普钠被广泛应用于高血压急症、心力衰竭、外科手术及其他需紧急降压治疗中。

然而,1991年美国食品和药物管理局(FDA)报告了硝普钠和氰化物毒性相关的一些风险。随后,陆续出现了一些新药(包括硝酸甘油、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂等)逐渐取代了硝普钠的广泛临床应用,究其原因:要么是因为他们对动脉有更强的选择性,要么是因为他们的副作用更少。然而,尽管存在这些风险,因为强力和快速的血管扩张特性,硝普钠目前仍然在许多情况中应用。

作用机制

硝普钠是一种水溶性的钠盐,由Fe2+与一氧化氮(NO)和5个氰化物阴离子组合而成。在生物体内,它发挥着药物前体的作用,与巯基在红细胞、白蛋白和其他蛋白质上反应,释放NO。NO或内皮源性舒张因子,刺激鸟苷酸环化酶产生环磷酸鸟苷(cGMP),进一步与钙离子结合,抑制细胞收缩。硝普钠释放NO降低了脑血管阻力,在一项犬类研究中显示,它可通过增加动静脉分流而损害大脑和心肌组织的氧合。降低冠状动脉血流储备,这是硝普钠引起冠状动脉窃血综合征的理论基础。

NO在凝血系统和血小板功能中的作用引起了人们对硝普钠等释放NO的药物可能影响凝血的关注。一些研究显示硝普钠在体外和体内均有抑制血小板聚集的作用。与尼卡地平相比,硝普钠导致脊柱外科手术中失血量增加,但这种现象不一定是由于其对血小板的任何影响,而更可能是由于静脉充血增加导致。所以目前为止,硝普钠导致出血的临床机制尚不明确。

硝普钠的血流动力学效应是引起动脉和静脉血管扩张,减少后负荷,降低心室充盈压力,降低全身血压,增加心输出量,但不显著降低心率。这些特性,再加上硝普钠的快速起效达到目标血压的能力,使该药在血压需迅速下降的情况下非常有效。

硝普钠的临床应用

高血压危象

高血压危象是指收缩压(SBP)升高≥180 mmHg和(或)舒张压(DBP)升高≥110 mmHg,伴或不伴进行性靶器官损害,分为高血压急症和高血压亚急症,前者有终末靶器官损害的临床证据。高血压亚急症患者的血压应在24- 48小时内缓慢降至160/100mmHg,数周内降至正常目标值,而高血压急症患者的血压应在0.5-1小时内降至第一目标值(原则上不超过25%),2-6小时内降至第二目标值(参考值160/100mmHg),24-48小时逐步降至接近基础血压。

心力衰竭

硝普钠在20世纪70年代首次被发现可以用于治疗心力衰竭。此后许多研究显示,在急性失代偿性心力衰竭中,它能降低后负荷、改善左室充盈、减少心输出量。2010年美国心脏病学会综合心脏衰竭实践指南推荐硝普钠和其他血管扩张药物可用于急性失代偿性心力衰竭的管理(B级推荐)。当给药量达到适当的临床效果时,应监测硝普钠输注,观察是否有低血压和氰化物中毒的迹象。神经激素的激活和血管收缩在其突然停止后的反跳现象已被证明,这些要求在一定程度上限制了硝普钠的使用,尽管有研究发现,接受低剂量硝普钠治疗的慢性心力衰竭患者显示出较低的死亡率和不良后果是罕见的。也有研究表明,间断低剂量输注硝普钠降低了等待移植的晚期心力衰竭患者的死亡率。硝普钠已被证明可以作为瓣膜置换术或口服血管扩张剂治疗的桥接药物,使有左心室功能障碍和主动脉瓣狭窄的危重病人受益。

围术期高血压

围手术期高血压在心脏外科手术中很常见,根据手术类型的不同,有15-50%的患者存在高血压,是术后不良结局的危险因素。管理术中高血压是重要的,血压变异性越大,外科手术患者围术期死亡率越高。比较β受体阻滞剂艾司洛尔和拉贝洛尔与硝普钠在心脏手术患者术后的作用,结果表明拉贝洛尔降低血压的幅度与硝普钠相似,但降低的时间要慢得多;而硝普钠比艾司洛尔更能降低舒张压,引起心率升高;对钙通道阻滞剂尼卡地平和氯维地平与硝普钠进行比较,Aronson等人研究发现,硝普钠在心脏手术后的收缩压控制方面不如氯维地平。与氯维地平相比,硝普钠具有更大的血压变异性和更高的死亡率。而尼卡地平与硝普钠对循环系统的作用相似。虽然目前的文献对围手术期高血压的控制还不是很清楚,但对静脉滴注艾司洛尔、硝普钠或硝酸甘油的小儿主动脉外科围手术期高血压的控制有一定的参考价值。

毒性作用及临床对策

硝普钠在体内与氧合血红蛋白反应生成高铁血红蛋白,释放氰化物阴离子。这些离子有三种代谢途径:1. 它们可能再次与高铁血红蛋白发生反应,形成氰化高铁血红蛋白并在红细胞中积累;2. 它们可能被运送到肝脏,与硫代硫酸盐和钴胺素发生反应,形成硫氰酸盐,并在肾脏中排泄;3. 它们可能与组织细胞色素氧化酶结合,抑制氧化磷酸化。

硝普钠对脑内皮细胞、肝细胞、神经细胞有毒性,能产生活性氧并诱导细胞凋亡。据估计,成年人可以解毒50毫克的硝普钠,但输入速度高于2微克/公斤/分钟可能导致有毒氰化物积累。

血清氰化物浓度与氰化物毒性密切相关,乳酸浓度升高可作为患者氰化物中毒的标记,它们可以用来支持诊断氰化物中毒。不幸的是,许多氰化物中毒的临床症状,如躁动、心烦意乱和窦性心动过速很难在手术中评估,从而导致误诊。

解毒剂

对硝普钠的代谢途径和氰化物毒性机制的了解,促使人们研究可能预防或逆转这一过程的药物。Reade等人发现硫代硫酸钠和羟钴胺素在逆转氰化物中毒方面有效,而且没有显著的副作用。这些药物通过增加血清中通常存在的硫代硫酸盐或羟钴胺底物来缓冲不断升高的氰化物浓度,减少其与线粒体细胞色素的反应。硫代硫酸盐解毒剂依赖于硫氰酸酶催化氰化物转化为毒性较小的硫氰酸盐。然而,由于这种酶主要存在于肝细胞和红细胞中,像大脑和心脏这样的重要组织仍然不受保护。羟钴胺类疗法的原理是结合和捕获氰化物阴离子,如氰钴胺素,它会随尿液排出,但临床结果不一。目前,只有硫代硫酸钠和亚硝酸钠的混合物被FDA批准用于治疗氰化物中毒。

总结

硝普钠被发现已经超过150年,应用于临床40多年,它被广泛应用于高血压急症、心力衰竭、围术期等其他急性高血压情况中,由于硝普钠应用非常广泛,我们必须认识到它的降压高效性、改变血流分布到其他非缺血器官和组织(窃血综合征)、导致血压过度减低和潜在毒性,包括氰化物毒性。相关的解毒剂似乎有希望用于缓解氰化物毒性,但目前还没有关于其人体功效或安全性的数据。未来还需要进一步的研究开发出更好的方法来检测、预防和逆转氰化物毒性。