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141699-55-0 / N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备和应用

背景及概述[1]

N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷可作为医药合成中间体,可由环氧氯丙烷和叔丁胺为反应原料通过四步制备而得。N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷可制备另一医药中间体N-Boc-3-氮杂环丁酮。

N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备和应用

制备[1]

步骤1,合成1-叔丁基-3-羟基乙酸酯

步骤1.1,向叔丁胺中加入环氧氯丙烷和无水乙醇,反应温度为20~30℃,搅拌时间为22~24h,GC跟踪,反应终点控制:面积归一法进行积分,GC图谱环氧氯丙烷(RT=3.7min)含量小于2.0%;

步骤1.2,加入碳酸氢铵,升温至78~80℃后,搅拌4~6h,GC跟踪,反应终点控制:面积归一法进行积分,GC图谱中间体(RT=10.0min)含量小于0.5%,反应完成后,冷却至室温,进行抽滤,然后将滤液减压浓缩至干,减压浓缩时压力为0.1MPa,浓缩时温度为50~60℃;

步骤1.3,加入甲苯,搅拌冷却至0~10℃后,滴加乙酸酐,然后搅拌30~60min,GC跟踪,反应终点控制:面积归一法进行积分,GC图谱A1(RT=8.0min)含量小于0.5%;

步骤1.4,进行真空蒸馏,去除前馏分,收集80~85℃馏分(4mmHg),得到1-叔丁基-3-羟基乙酸酯(RT=9.9min)。

步骤2,合成N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷

步骤2.1,称量乙酸酐,搅拌升温至108~112℃,将三氟化硼乙醚溶液和另外称量的乙酸酐混合制备成混合溶液,向搅拌好的乙酸酐中依次滴加步骤1得到的1-叔丁基-3-羟基乙酸酯和混合溶液,滴加时间为2~3h,滴加完成后,取样GC跟踪,反应终点控制:面积归一法进行积分,GC图谱A(RT=9.9min)含量小于10%,中间体(RT=12.6min)≥65%,反应8~12h,反应完成后冷却至温度为40~50℃,减压浓缩至干,去除乙酸和乙酸酐;

步骤2.2,向浓缩残留物中加入质量分数为5~6%的盐酸,升温至98~100℃,搅拌4~5h;

步骤2.3,滴加浓度为30~32%的液碱,反应温度为0~15℃,调节pH为8~9后,加入2.0~2.5eq碳酸氢钠,升温至30~35℃,搅拌10~20min,然后滴加乙酸乙酯和(Boc)2O的混合液,滴加时间2~3h,然后保温2~3h,GC跟踪,反应终点控制:GC图谱Boc酸酐(RT=8.0min)含量小于0.5%;

步骤2.4,加入硅藻土,过滤,滤液分层为水层和有机层,水层用乙酸乙酯萃取两次,然后去除水层,将萃取得到的有机层和原有机层合并,得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。

应用[1]

N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷可用于制备N-Boc-3-氮杂环丁酮:

1)向乙酸乙酯溶液中加入N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷,得到混合溶液,再加入乙酸乙酯,搅拌溶清后降温至-5~0℃,然后依次加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物TEMPO、溴化钾、质量浓度10.7%的饱和碳酸氢钠溶液,同时,制备饱和碳酸氢钠溶液和次氯酸钠的混合溶液,混合溶液pH为9.5~10.0,滴加混合溶液,GC跟踪。反应终点控制:面积归一法进行积分,GC图谱A(RT=10.3min)含量小于2.0%,杂质过度氧化物(RT=9.7min)含量小于8.0%,产品1-Boc-3-氮杂环丁酮(RT=7.3min)≥85%(如果原料未反应完,相应补加调好pH的次氯酸钠溶液),滴加时间为2~3h;

2)静置5~10min后,溶液分层,将水层用乙酸乙酯萃取两次,去除水层,将萃取后得到的有机层和原有机层合并;

3)将合并后的有机层用饱和食盐水洗涤,静置5~10min后分层,去除水层,乙酸乙酯层在50~60℃条件下减压浓缩至干,然后加入甲苯,继续减压浓缩至干,得到N-Boc-3-氮杂环丁酮。

参考文献

[1] CN110683978 - 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法