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145783-13-7/5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的制备

背景及概述[1]

5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇又叫4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶,是替卡格雷中间体。替卡格雷(Ticagrelor)是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用,能有效改善急性冠心病患者的症状。

5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的制备

制备[1]

在500ml烧瓶中,加入200ml30%乙酸水溶液,然后将2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯41g(200mmol)、硫氰酸钠19.5g(240mmol)和乙酸铵24.8g(400mmol)加入烧瓶中,保持25℃搅拌反应5小时,TLC监测反应完毕,将反应液倾入冰水中,碳酸氢钠调节pH为8,过滤,滤饼水洗三次,真空干燥得式II所示的化合物45.7g,收率97.1%。

在250ml烧瓶中,加入80ml乙醇溶液,然后将式II所示的化合物23.5g(100mmol)、甲醇钠10.8g(200mmol)加入烧瓶中,升温回流反应2小时,TLC监测反应完毕,冷却至室温,反应液浓缩,投入100ml水中,乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯并用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯,浓缩,石油醚重结晶,真空干燥真空干燥得式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮18.0g,收率95.0%,HPLC纯度99.17%(面积归一法)。

在250ml烧瓶中,加入100ml1,4-二氧六环溶液,然后将式III所示的化合物18.9g(100mmol)与氯化锌0.68g(5mmol)加入烧瓶中,室温下搅拌20min,然后加入碳酸钠21.2g(200mmol)和1-溴丙烷14.8g(120mmol),室温继续反应9小时,TLC监测反应完毕,反应液浓缩至1/3,倾入100ml水中,1MHCl调节pH至3,过滤,滤饼水洗,石油醚重结晶,真空干燥真空干燥得5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇21.1g,收率91.4%,HPLC纯度98.82%(面积归一法)。

参考文献

[1][中国发明]CN201610908155.4替卡格雷中间体的制备方法