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150683-30-0/血管加压素V2受体拮抗剂(普坦类药物):托伐普坦

血管加压素V2受体拮抗剂

精氨酸血管加压素(又称抗利尿激素)由下丘脑视上核和室旁核分泌,通过神经干输送至垂体神经后叶中储存,需要时分泌入血液。

血管加压素作用于肾脏集合管细胞基底膜侧的V2受体促进自由水吸收,其非渗透性分泌增高是心衰容量负荷过重的重要机制之一。

血管加压素V2受体拮抗剂(普坦类药物)选择性与位于肾脏集合管血管面的血管加压素V2受体结合,导致水通道蛋白2从集合管顶端膜脱落,阻断水的重吸收,增加水排泄,故称为排水利尿剂。

水排出后,血浆渗透压升高,组织间液向血管内转移,有利于消除器官组织水肿和维持血管内容量稳定。

普坦类药物的代表药物为托伐普坦

临床研究显示在传统治疗(包括袢利尿剂)基础上加用托伐普坦,可增加尿量、减轻体重、改善淤血症状,短期临床症状改善,不影响神经激素、肾功能及电解质水平。

血管加压素V2受体拮抗剂(普坦类药物):托伐普坦

托伐普坦不需要被分泌至肾小管腔内发挥作用,作用效率提高,利尿作用也不依赖于血钠和白蛋白水平。

该药对伴顽固性水肿或低钠血症者疗效显著,对于老年、低血压、低蛋白血症、肾功能损伤等高危人群,托伐普坦依然有效。

临床循证

EVEREST、TACTIC等研究发现,在急性失代偿性心衰早期使用托伐普坦,可明显减轻患者体重、缓解淤血症状,无明显短期和长期不良反应。

QUEST研究和在我国进行的研究均显示,使用常规利尿剂治疗后仍有液体潴留的心衰患者,在常规治疗基础上联用托伐普坦片15mg/d,共7d,可显著减轻体重,保持液体负平衡,减轻下肢水肿和颈静脉怒张体征,安全性良好。

EVEREST研究事后分析表明,心衰合并低钠血症患者(血钠水平低于130mmol/L)长期应用托伐普坦能降低病死率。

推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。

药物代谢、相互作用

主要通过细胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)代谢,呈线性药代动力学效应,其不良反应主要为高钠血症。

CYP3A抑制剂

因托伐普坦通过CYP3A代谢,与强效CYP3A抑制剂合并应用时,可致托伐普坦血药浓度明显增高(增高5倍)。

与中效CYP3A抑制剂何用对托伐普坦暴露量的影响尚未评估。避免将本品和中效CYP3A酶抑制剂的合并应用。

CYP3A诱导剂

本品与强效CYP3A诱导剂(如利福平)合并应用可使托伐普坦血浆药物浓度降低85%,因此,在推荐剂量下可能无法得到本品的预期临床疗效。应根据患者的反应性调整剂量。

与利福平合并应用后,托伐普坦的暴露量降低85%。因此,常用剂量的托伐普坦与利福平或其他诱导剂(利福布汀、利福喷汀、巴比妥类药物、苯妥英、卡马西平、圣约翰草等)合并应用,则不能得到期待的疗效。此时应该增加托伐普坦剂量。

P糖蛋白抑制剂

托伐普坦是P糖蛋白的作用底物,本品与P糖蛋白抑制剂(环孢菌素A等)合并应用时,需要减少本品的用量。

在心力衰竭应用方法

中国心衰指南2014对该药做如下推荐,用于充血性心力衰竭常规利尿剂治疗效果不佳,有低钠血症或肾功能损害倾向患者,可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。

推荐用于袢利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的心力衰竭弓|起的体液潴留,尤其对心力衰竭伴低钠血症的患者能降低心血管疾病所致的病死率,建议起始剂量7.5~15mg/d。

但其长期疗效包括安全性和对预后影响尚不清楚,不建议常规应用和作为一线利尿剂应用。

口服,1次/d,起始剂量为 7.5 ~ 15 mg/d, 疗效欠佳者逐渐加量至 30 mg/d。

短期可使用7 ~ 14 d,剂量调整之间至少有24 h的间隔时间。

用药期间应监测血钠和容量状态。

通常与袢利尿剂合用有协同利尿效果。

部分患者用药后1~2 d即可见明显的利尿效果。

参考文献:

1.药物说明书

2.国家卫生计生委合理用药专家委员会、中国药师协会.心力衰竭合理用药指南(第2版).《中国医学前沿杂志(电子版)》2019年第11卷第7期

3.中国心衰指南 2014

来源:临床医学