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15186-48-8 / (R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的两种制备方法

背景及概述[1]

(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛又叫R-甘油醛缩丙酮,是合成吉西他滨的中间体。盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药,该品首先由美国EliLilly公司开发研制,商品名“健择"。盐酸吉西他滨可抑制 DNA的合成。

(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的两种制备方法

制备[1-2]

报道一、

(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的两种制备方法

Step1,T1的合成:

向反应釜中加入D-异抗坏血酸250kg、丙酮600kg、2,2-二甲氧基丙烷 300kg、对甲苯磺酸5kg,控制在10~30℃之间,反应5小时结束反应,向釜中加入6kg三乙胺,并控制温度在50℃以下,减压将反应溶剂蒸干,进入下一步操作;

Step2,T2的合成:

开启搅拌,加预先配置好的25%碳酸钠水溶液1000kg及消泡剂3kg,控制在20~30℃之间,滴加550kg18%~25%双氧水,滴加完毕后,缓慢升温至 40℃,保温反应5小时后,向反应釜中加过氧化氢酶3kg将双氧水除尽,进入下一步操作;

Step3, (R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(T3)的合成:

将350kg三水乙酸钠加入反应釜中,滴加冰醋酸80kg后,滴加10~15%次氯酸钠水溶液1200kg,控制温度在25~45℃。滴加完毕后反应1小时后,用硫代硫酸钠将次氯酸钠除尽,减压下40℃以内将水蒸干,再用1000kg二氯甲烷搅洗固体两次,离心,合并有机相,用无水硫酸镁干燥1小时。过滤,有机相40℃以下将溶剂蒸干,得无色油状液体为T3粗品,再减压蒸馏得无色产品T3约150kg。

报道二、

(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的两种制备方法

向洁净的反应器中依次加入二氯甲烷220g,双丙酮-D-甘露醇23g,18-冠-6-醚0.23g,TEMPO 0.4g,搅拌混合均匀后缓慢降温至10℃,开始滴加质量百分数为10wt%的次氯酸钠水溶液72g,滴加过程中控制反应体系的温度在15℃以下,滴加完毕后,继续反应使温度在30℃~32℃的条件下保温进行氧化反应1h,反应结束后,静置、分层,除去水层,收集的有机层用50g水洗一次,分层除去水层,收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min,抽滤,收集滤液,将滤液进行减压浓缩除去溶剂,得到的湿品进行烘后,得到干品(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛22.1g,收率97%,气相含量为99.2%。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010607559.6 一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201810363250.X 一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法