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158984-83-9/N-BOC-6-羟基-3,4-二氢异喹啉的制备和应用

背景及概述[1]

N-BOC-6-羟基-3,4-二氢异喹啉是一种医药中间体,可由1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇和二碳酸二叔丁酯通过一步反应制备得到。有文献报道其可用于制备SMO拮抗剂。

N-BOC-6-羟基-3,4-二氢异喹啉的制备和应用

制备[1-2]

报道一、

将1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(2.0g,13.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(24mg)加入到四氢呋喃(60mL)中,二碳酸二叔丁酯(3.07mL,13.4mmol)在冰浴下逐滴加入,然后室温搅拌半小时。反应结束后,减压旋干溶剂,加入二氯甲烷稀释,接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩,柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到白色油状物N-BOC-6-羟基-3,4-二氢异喹啉(2.34g,70%)。

报道二、

在含有甲醇(3mL)的反应瓶中加入1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(200mg,1.34mmol)、三乙胺(339mg,3.35mmol)和Boc酸酐(467mg,2.14mmol),于室温搅拌过夜。反应完毕后,将反应液减压浓缩,残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE:EA=5:1),得到白色固体N-BOC-6-羟基-3,4-二氢异喹啉(220mg,白色固体,收率:66%)。

应用[2]

N-BOC-6-羟基-3,4-二氢异喹啉可用于制备化合物2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(环戊氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,该化合物是一种SMO拮抗剂。Hedgehog(Hh)信号通路是一条重要的胚胎通路,在胚胎发育的过程中对细胞增殖和分化中起到重要的调控作用。人类已经鉴别出来的同源Hedgehog蛋白有三种,分别是Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)。许多证据显示Shh还在包括基底癌细胞等一些癌症的致癌机制上起着十分重要的作用。Hh信号借助与G蛋白偶联受体相关的七次跨膜蛋白Smoothened(SMO)传导。在成人体中,Hh信号通路一般处于关闭状态,但Hh信号通路的异常激活在肿瘤的发生和发展中起到了举足轻重的作用。基底癌细胞Hh信息通道的变异分析结果显示大多数的变异发生在PTCH-1和SMO上。PTCH-1是有着12次跨膜结构的膜蛋白,它是Shh的直接作用受体。在通常的情况下,人体内的Hedgehog蛋白的浓度非常低,在这种情况下,PTCH-1与SMO相作用,抑制SMO的生物活性,使该通道处于关闭状态。一旦Shh与PTCH-1结合,将导致PTCH-1脱离SMO,从而使SMO摆脱受抑制的状态,SMO的激活会进一步诱导下游的转录因子Gli(包括Gli1、Gli2和Gli3)的活化,从而调控基因的转录和细胞的生长。因此,SMO对Gli起着开关的作用。扰乱它的作用将诱发细胞的过度生长和癌变。比如大部分的基底细胞癌都是由于基因突变或其他原因导致的过高的Hedgehog信息传导通道活力。因此抑制过高的Hedgehog信息传导通路的活力能够抑制癌细胞的生长从而达到治疗由该机制引起的多种癌症。

制备方法如下:

步骤1:6-(环戊氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(12c)的制备

在含有DMF(15mL)的反应瓶中加入N-BOC-6-羟基-3,4-二氢异喹啉(220mg,0.88mmol)、溴代环戊烷(145mg,0.97mmol)和碳酸钾(120mg,0.88mmol)。将反应混合物于100℃搅拌100小时。待反应混合液冷却至室温后,加入乙酸乙酯(10mL)稀释,用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE:EA=5:1),得到白色固体6-(环戊氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60mg,白色固体,收率:21%)。LC-MS(ESI),m/z 318.6[M+H]。

步骤2:6-(环戊基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(12d)的制备

在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入6-(环戊氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60mg,0.188mmol),滴加盐酸二氧六环溶液(2mL,4M),于室温搅拌0.5小时。然后,将反应液减压浓缩,得到粗产品6-(环戊基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐,其未经纯化而直接用于下一步反应。LC-MS(ESI),m/z 218.6[M+H]。

步骤3:2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(环戊氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(12)的制备

在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入6-(环戊基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(60mg,0.28mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(11a)(74mg,0.23mmol)、BINAP(29mg,0.046mmol)、碳酸铯(224mg,0.69mmol)和Pd(dba)(42mg,0.046mmol)。密封,氮气置换3次,加热至100℃搅拌过夜。待反应混合物冷却至室温后,过滤,滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18,乙腈/水(0.1%甲酸),20%~100%),得到2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(环戊氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(8mg,白色固体,收率:7.4%)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202110097009.9 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制备铁死亡抑制剂中的应用

[2] [中国发明] CN201811084991.0 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途