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159351-69-6 / 依维莫司全面解析

依维莫司是一种口服的雷帕霉素(mTOR)抑制剂是西罗莫司又称雷帕霉素即rapamycin的衍生物,适用于:舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。依维莫司片为mTOR的选择性抑制剂,是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂,并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。药理研究显示,依维莫司片可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1,从而抑制mTOR的活性,导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低,从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司片还可使血管内皮生长因子(VEGF)的表达减少。

依维莫司全面解析

依维莫司二线治疗肾癌数据

RECORD4 研究是一项用于评价依维莫司用于晚期肾癌二线治疗的疗效与安全性的国际多中心Ⅱ期临床试验,入组的主要标准为既往接受一线标准治疗后进展的晚期肾透明细胞癌或透明细胞为主的肾细胞患者,这些一线治疗包含了目前指南所推荐的舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、培唑帕尼(帕唑帕尼)以及干扰素等,二线接受依维莫司 10 mg Qd 治疗。 主要的研究终点为无进展生存,次要研究终点为总生存以及安全性。共入组 134 例患者,中位年龄 58 岁,MSKCC评分好中差分别为:55%:33%:12%。研究结果显示,总体客观有效率为 7.5%,大部分患者的最佳疗效为疾病稳定(67%),中位无进展生存时间为 7.8 个月,中位总生存未达到。 根据患者既往一线治疗情况,分为舒尼替尼治疗组(58 例)、其他 TKI 治疗组(62 例)以及干扰素治疗组(14 例)进行亚组分析,结果显示三组客观有效率分别为 6.9%、4.8%、21.4% ,中位 PFS 分别为 5.7 个月、7.8 个月、 12.9个月。 依维莫司是基于 RECORD1 研究获得批准上市用于晚期肾癌的二线治疗,但应该来说 RECORD1 研究并非纯粹的二线治疗,国内依维莫司注册临床研究 L2101 研究同样如此,因此 RECORD4 研究解决了这个问题,它是一项纯粹的晚期肾癌二线治疗的临床研究。研究显示的依维莫司治疗的中位 PFS 为 7.8 个月,这是目前所有临床研究中二线靶向治疗获得的 PFS 最长的,超过了 AXIS 研究、INTORSECT 研究、RECORD1 研究。 而在亚组分析方面,一线接受舒尼替尼治疗的患者中,二线依维莫司获得的中位 PFS 为 5.7 个月,优于AXIS 研究中阿昔替尼的 4.8 个月、RECORD 研究中依维莫司的 3.7 个月,中位 OS 比较方面,RECORD4研究的中位 OS 未达到(18+个月),同样优于 AXIS 研究中阿昔替尼的de 15.2 个月、RECORD1 研究依维莫司的 14.8 个月。 在干扰素治疗人群中,二线依维莫司获得的中位 PFS 达到 12.9 个月,与阿昔替尼疗(12.1 个月)类似,要优于其他靶向药物的数据。但是,RECORD4 研究的样本量偏小,并非为随机对照研究,尤其是目前 NCCN 指南作为 1 类证据推荐的二线靶向药物依维莫司与阿昔替尼来说,尚需要开展头对头的随机对照研究以明确疗效优劣。但对于依维莫司来说,RECORD4 研究进一步明确了其在晚期肾癌靶向治疗的二线治疗疗效,尤其研究纳入了 50 例亚洲患者,其中大部分为中国患者,因而该药对于目前中国的临床治疗具有一定的指导价值。

依维莫司为何成为"众矢之的"

2015年11月28日,美国FDA批准PD-1抗体Opdivo(nivolumab),用于其他治疗失败的晚期肾癌。相比于依维莫司,PD-1抗体能使肿瘤明显减少的比例从5%提高到了25%,平均总生存期从19.6个月提高到了25.0个月,延长了5.4个月。此外,相比于依维莫司,PD-1抗体的副作用发生率,从37%下降到了19%。

2016年4月28日,美国FDA批准多靶点小分子抑制剂,一种口服药卡博替尼,用于其他治疗失败的晚期肾癌。这也是一项国际多中心的、大型III期临床试验,纳入了658名患者。Cabozantinib对比依维莫司,肿瘤明显缩小的比例从5%提高到了21%,平均无疾病生存时间从3.9个月提高到了7.4个月,预估的死亡风险降低了42%,平均总生存期从16.5个月提高到了21.4个月,延长了4.9个月。副作用方面,Cabozantinib的副作用发生率是68%,而依维莫司是58%。Cabozantinib主要的副作用是乏力、恶心、腹泻和高血压。

大家从上面两个新药可以发现,都是和依维莫司比;谁让依维莫司是目前的标准治疗方案呢?PD-1抗体打败了依维莫司,卡博替尼又打败了依维莫司,被人欺负的不要不要的。于是依维莫司,它找了一个外援——乐伐替尼,强强联手,二打一。依维莫司+乐伐替尼产生的14.6个月无疾病进展生存时间,几乎是卡博替尼的2倍,联合用药组的有效率是37%,高于PD-1抗体的25%。所以,基于二期临床试验的结果,这个联合方案就被批准了。副作用方面,最常见的严重不良反应:肾衰竭(11%),脱水(10%),贫血(6%),血小板减少(5%),腹泻(5%),呕吐(5%)和呼吸困难(5%)。

用法用量和注意事项

用法用量:每天一次,每次口服10mg,与食物同服或不同服皆可。中度肝功能损害患者,减量服用飞尼妥,每天一次,每次口服5mg。如需同时服用中度CYP3A4抑制剂或P糖蛋白抑制剂:如红霉素、氟康唑、维拉帕米,减量服用飞尼妥,每天一次,每次口服2.5mg.如果患者能耐受,剂量可增至每次口服5mg。如需同时服用CYP3A4强诱导剂,如利福平、苯妥英,增量服用飞尼妥,每次增加5mg.最大使用剂量可达每天一次,每次20mg。

注意事项

1、非-感染性肺炎监测临床症状或影象学改变;曾发生致命性病例。减低飞尼妥剂量或停用飞尼妥直至症状缓解,可考虑使用皮质甾体激素。

2、感染飞尼妥可增加感染风险,可能致命。监测体征和症状,及时治疗。

3、口腔溃疡口腔溃烂,口内炎和口粘膜炎很常见。处理包括口腔冲洗(无酒精或过氧化物)和局部治疗。

4、实验室检查的改变可能发生血清肌酐、血糖、和血脂的升高。还可能发生血红蛋白、嗜中性粒细胞和血小板的减低。治疗前监测肾功能血糖、血脂和血液学计数并在治疗期间定期监测这些指标。

5、免疫接种避免接种活疫苗、避免密切接触曾接种活疫苗者。

6、妊娠中使用当给予妊娠妇女飞尼妥时可能危害胎儿。应告知妇女飞尼妥对胎儿的潜在危害。